课件：内质网路径细胞凋亡相关因子朱秋霞.ppt

2. 1　Ca2+与内质网应激途径的凋亡 　　病毒感染、组织缺氧、缺血和生长因子剥夺等都可能引起内质网上钙离子通道的改变,从而造成内质网腔内钙稳态的改变,出现钙剥夺或钙超载从而影响内质网的功能,破坏蛋白质合成、翻译和折叠,从而产生未叠和错叠蛋白,内质网处理不了过多的未叠和错叠蛋白就会产生内质网应激(ER stress) 。内质网应激可以激活凋亡通路。 2. 2　Ca2+与内质网相关的凋亡 当Ca2+从内质网中被释放入细胞质后会激活内质网附近的钙调蛋白分解酶(calpain),它可以作用于caspase-12使之活化并释放入细胞质，诱发细胞凋亡。 钙离子是联系内质网和线粒体功能的关键环节。当内质网应激发生大量钙离子释放时,线粒体由于其膜电势梯度摄取钙离子,而线粒体的钙超载是已知重要的凋亡因素。此外，从内质网内释放的Ca2 +可以通过激活Ca2+/钙联蛋白调节的钙调神经磷酸酶(calcineurin),使得前凋亡蛋白Bad去磷酸化,并使Bad与其抑制蛋白解离,然后转移到线粒体进而激发细胞色素C的释放,从而导致细胞的凋亡。 参与Ca2+与内质网有关的凋亡过程的分子还有很多,但最终的结果都是细胞凋亡的产生。 (三 ) 内质网上 BCL-2家族参与细胞凋亡 Bcl-2家族成员参与内质网凋亡与抗凋亡过程,根据结构和功能可分为三类:1)具有抗凋亡作用的Bcl-2, Bcl-XL等;2)感受触发凋亡的BH3单结构域成员主要位于线粒体上,但Bik,Bim和Noxa等单结构域成员在内质网上也存在;3)多结构域成员Bax和Bak也在内质网上被发现。 内质网上Bcl-2 家族中抑凋亡的蛋白则可以调节网腔中游离Ca2+浓度,使胞质中的Ca2+维持在合适的浓度水平,进而起到抗凋亡的作用。 非应激时，位于内质网膜上的促凋亡蛋白Bax和Bak与抗凋亡蛋白Bcl-2结合而处于无活性状态．ER应激激活CHOP蛋白和JNK激酶．二者均可以削弱Bcl-2的抗凋亡功能．从而诱导ER膜上Bax和Bak构象变化并寡聚化最终导致ER膜完整性的破坏和Ca的外流。 二．内质网凋亡与神经系统疾病 内质网凭借着其庞大的膜结构基础,既可以通过特有的Ire-1α、Caspase-12、钙离子等独立引发凋亡,也可以通过与线粒体等细胞器相互交通共同调节细胞凋亡,在多种疾病的发生发展中起作用。文献报道内质网应激与心血管系统疾病如动脉粥样硬化、心力衰竭的发展及糖尿病、肝病等的发生。而在某些神经系统疾病的发生发展中内质网也发挥着总要的作用。 2.1 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见的神经系统变性疾病，其标志性病理变化是神经元和突触的丧失，细胞外神经突斑(老年斑)形成其中含有β-淀粉样多肽或蛋白、变性的神经元成分。淀粉样β-蛋白(Aβ)的聚集被认为是AD发病机制的核心，而内质网固有蛋白早老素控制β-淀粉样多肽的合成。早老素基因突变是家族性阿尔茨海默病的重要特征,早老素的异常表达不仅可导致细胞对Ca2+浓度的紊乱、氧化应激、缺氧等凋亡刺激的易感性增加，并且对ER应激的易感性也增加，并下调Grp78,参与早期阿尔茨海默病的发生。 2.2 帕金森病( Pakinson’s disease, PD ) 年龄的老化、遗传和环境因素是发病的主要病因, 这些因素导致胞浆内α-突触核蛋白α-synuclein的错误折叠和聚集, 使得内质网应激以帮助未叠和错叠蛋白正确折叠减少不溶的α-synuclein 的产生，而过度应激而引起多巴胺能神经元的凋亡，引发帕金森病的发生。 2.3 Huntnington病与Prion 病 HD 是一种常染色体显性并完全外显形式遗传由(CAG)n片断扩增引起。HD基因编码一个很大含有多谷胺酸片断的蛋白，HD蛋白的聚集可引起氧化应激、ERS及线粒体功能障碍最终导致细胞死亡。近来有人发现,Huntingtin的基因突变影响细胞内钙的代谢并使ER膜上的IP3 受体致敏。 Prion病即传播性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy, TSE) 其病理特征是由于基因突变使错误折叠的和抵抗蛋白酶体的阮病毒蛋白聚集在大脑。在TSE脑组织中胶质反应增加、神经元出现广泛凋亡、脑组织出现海绵样变性。最近有研究表明,ER应激可削弱阮病毒蛋白合成后的ER易位(translocation)和修饰,使胞质中未修饰的阮病毒蛋白聚集,从而增加了阮病毒蛋白的细胞毒性。 2.4缺血性脑损伤 缺血很容易造成