美国FDA对PVC中DEHP的安全性评价.pdfVIP

执行概要 接受静脉治疗、肠内与肠外营养治疗、输血、血液透析与腹膜透析、体外循环(CPB)、体外 膜肺氧合(ECMO)等医学治疗的患者可能会接触到邻苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)，该物质是 一种在聚氯乙烯(PVC)医疗器械中被用作增塑剂的化合物。经证明，DEHP 会对实验动物产 生广泛的不良影响，显著的不良影响包括肝毒性和睾丸萎缩。尽管 DEHP 在实验动物中的 毒性和致癌性已经得到了完全确定，但该化合物对人体的不良影响仍然存在争议。因此， DEHP 和其他邻苯二甲酸酯化合物对人体的不良影响已经成为了学术界和法规部门积极研 究和争论的主题。由于接受医学治疗的患者可能接触到DEHP ，因此美国食品药品管理局器 械与辐射健康中心(CDRH) 已经进行了一项安全性评估，旨在向风险管理人员提供关于PVC 医疗器械释出 DEHP 安全性方面的法规决策信息。此项安全性评估应当被视为是此项工作 的第一步。DEHP 和PVC 替代品的可用性和安全性等其他因素也必须在制定风险管理战略 时予以考虑。 此份执行概要提供了关于 DEHP 患者接触风险评估方法的简要描述，并介绍了通过对数据 仔细审查得出的结论。 使用的安全性评价方法 在此份文件中，没有针对 DEHP 患者接触风险采用定量评估方法，而是将接受各种疗法的 患者DEHP 摄入量与DEHP 可耐受摄入量(TI)数值进行对比。这种安全性评估方法被用于确 定与患者接触 DEHP 相关的安全性或风险综合指数。可耐受摄入量数值是指在确定时间段 内接触化合物之后，预期不会造成不良影响的化合物剂量。DEHP 可耐受摄入量数值的推算 方法参见ISO/DIS 10993-17 标准：可沥出物质的容许限量确定方法。 美国食品药品管理局器械与辐射健康中心用于推算 DEHP 可耐受摄入量数值的方法依照国 际统一标准，基本上与其他法规部门和咨询机构用于确定DEHP( 以及其他化合物)无害接触 水平的方法相同。此项安全性评估中使用的方法可被定性为无害性或保守性，因为将具有代 表性的最差估计剂量与可耐受摄入量数值进行了对比，以便考虑到敏感体质较强的群体。因 此，在多种临床环境下对可耐受摄入量与剂量进行了对比，以便较高估计对患者接触群体造 成的风险。 接触评估与临界毒性研究方法的选择 为了提供用于推算接受各种疗法患者DEHP 摄入量的数据，并确定DEHP 对实验室动物的 影响临界值，专门进行了文献综合回顾。安全性评估的主体部分中对上述数据进行了概述， 更详细的接触和毒性评估情况参见分别参见附件A 和附件B 。接触评估以DEHP 接触患者 的直接测量值和各种器械的DEHP 估计释放率为基础。在DEHP 释放率估算过程中，尽量 考虑了可能影响器械使用的现行临床惯例和患者后续接触DEHP 的情况。 第3 页 DEHP 的可耐受摄入量数值推算自实验动物的研究结果，并以DEHP 对睾丸的不良影响为基 础。被纳入研究范围的实验动物中，其某一器官应当对 DEHP 具有特定敏感性，并且应当 至少在鼠类动物中进行检测。在安全性评估中，对临界毒性研究的选用或不选用标准给予了 理由说明。除了临界值研究方法的常用选择标准(例如：样品规模充分、使用适当载体)之外， 还应当对构成DEHP 毒性“不良”反应的情况予以考虑，因为许多由DEHP 造成的影响可 被视为自适应性或亚临床性。尽管肠外可耐受摄入量数值主要以一项研究(美国先进医疗技 术协会(AdvaMed)，2001 年) 的结果为基础，但类似的无毒副反应水平(NOAEL)和最低毒副 反应水平(LOAEL)数值通过其他相关研究确定，因此增强了用于此项评估的鼠类动物无毒副 反应水平的可信度。 DEHP 可耐受摄入量数值的推算方法 临界值研究的无毒副反应水平或最低毒副反应水平应用了不确定因子(UF)，以推算出可耐受 摄入量数值。这些不确定因子旨在包括：1)DEHP 效价的种间差异；2 ）人体对DEHP 反应 的变异性；以及 3)用于推算可耐受摄入量数值的数据存在的不足。与数据相关的不确定因 子显式辨识有助于确定每种不确定因子的量值，并可使用于患者接触 DEHP 风险评估的方 法更加透明。美国高级医学技术学会(2001 年) 的研究无毒副反应水平应用不确定因子之后得 出的肠外可耐受摄入量数值为0.6 毫克/千克/天，口