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2009-1-5 分析方法验证 2009-1-5 目录 概述 分析方法验证 需要验证的检测项目 验证的内容 再验证 生物制品分析方法验证 方法验证目的 识别方法可能的误差的来源及其定量 确定方法针对预期的用途是否可接受 为方法可被用于作结果判定提供证明依据 方法验证的重要性 分析测量的目的是得到一致、准确、可靠的数据 错误的分析结果会导致巨大的浪费 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。 为确保检验方法的准确性和重现性，检验方法必须进行验证。 提供证据保证该方法是准确、可靠和可行的。 方法验证的意义 药品标准的建立和执行需要经验证的检验方法 新药申报要求 药典要求（药品标准组成：1、项目的规格标准或限度；2、相应的检验方法和操作步骤） 工艺过程的监控需要经验证的检验方法 药品生产验证需要经验证的检验方法 变更的再验证：工艺变更，药品组份变更，分析规程变更 药品的商业交换需要经验证的检验方法 GMP的要求 美欧GMP现场检查要点 进入美欧市场需要满足的GMP六大系统 质量 设施和设备 物料 生产 包装/标签 实验室 FDA检查4大缺陷领域 验证 工艺控制 记录 实验室控制（缺陷率最高） 实验室仪器使用管理与保养 仪器校验 取样程序与执行 标准品的使用 留样及其稳定性监测方面 分析方法验证 检验仪器验证内容 检验仪器验证的内容 方法验证的一般原则 原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。 方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。 同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。 需要验证的检测项目 检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。 根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，将需验证的检测项目分为四类： 鉴别 杂质检查（限度试验、定量试验） 定量测定（含量测定） 其他特定检测项目（溶出度、释放度等） 验证内容 方法的验证是其性能特征的系统性评价的认证。性能特征通过如下的参数来表示： 专属性 线性 范围 准确度 精密度 检测限 定量限 耐用性 系统适用性。 验证内容就是方法的以上参数。 各种检测方法通常需测定的参数 1 专属性(一) 专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。 通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。 1 专属性(二) 1、鉴别反应 鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。 1 专属性(三) 2、杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。 在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。 在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。 1 专属性(四) 破坏性试验/强为降解试验 强光照射:4500Lx±500Lx 高温：60℃/ 40℃/110 ℃ 高湿：25℃、RH90％±5％ KNO3饱和溶液 RH75％±5％ NaCl饱和溶液 酸水解：0.1N HCl 碱水解：0.1N NaOH 氧化：3-30%H2O2 可接受的降解水平比例为与供试品相比10-30%降解。 1 专属性(五) 3、含量测定 含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。 在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，对比两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。必要时