第十一章-遗传与临床用药.ppt

遗传药理学与临床合理用药 遗传学基础知识回顾 表型（phenotype) 和基因型(genotype) 表型：个体已形成的性状 基因型：形成这种性质有关的遗传结构 遗传多态性（genetic polymorphism) 以人类的ABO血型为例 A型、 B型、AB型、O型 基因频率：指群体中某一基因的数量，用百分比表示 遗传方式类型 单基因遗传 常染色体显性遗传 ⑴药效异常：香豆素耐受性、胰岛素耐受性、乳糖不耐受症。 ⑵代谢酶异常：醛脱氢酶 常染色体隐性遗传 ⑴药效异常：乙醇敏感性增高、纤维性囊肿病、雌激素耐受症。 ⑵代谢酶异常：乙酰化多态性、CYP2C19多态性、CYP2D6多态性 性连锁遗传 G6PD缺乏、吡多醇反应性贫血、血管加压素耐受性 多基因遗传 遗传受多对基因控制，这些基因之间没有显性和隐性之分，只有有效和无效的区别。有效基因作用都很微弱，但有累加效应，即有效基因越多，则表现的性状强度越大。同时这种遗传还受环境因素影响，因此，也叫多因子遗传。多基因遗传主要与群体（种族）遗传表现有关。 线粒体遗传 线粒体携带的遗传基因（ mtDNA） 母系遗传 ：如氨基糖苷类诱发耳聋 第1节 药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 一、药物氧化代谢酶基因多态性* 二、药物代谢转移酶NAT2基因多态性* 三、乙醇（酒精）脱氢酶和乙醛脱氢酶 四、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷 药物氧化代谢酶系 肝微粒体细胞色素P450酶系（cytochrome P450，CYP）——肝药酶 许多肝药酶具有遗传多态性 CYP1A2 CYP2C9 *CYP2C19 人群中分为强、弱代谢表型 *CYP2D6 CYP3A …… CYP2D6多态性 以 异喹胍（DB）为探针来划分 CYP2D6 DB 4-OH-DB DB羟化代谢存在PM和EM两种类型 DB羟化代谢缺陷（PM）发生率存在明显的种族差异 白种人：5~10% 东方人：1% 非洲黑人：0~2% 中国人EM的代谢能力比白种人弱 CYP2D6多态性 与DB羟化代谢多态性有关的药物 1.抗心律失常药 ：普罗帕酮、恩卡尼、美西律等 2. β受体阻断药 ：美托洛尔、普奈洛尔等 3. 三环类抗抑郁药 ：阿米替林、米安色林、丙咪嗪等 4. 抗高血压药 …… CYP2C19多态性 以 S-美芬妥英（S-MP）为探针来划分 CYP2C19 S-MP 4-OH-S-MP S-MP羟化代谢存在PM和EM两种类型 S-MP羟化代谢缺陷（PM）发生率存在明显的种族差异 白种人： 3~5% 东方人：15~20% 黑 人： 4~6% 且有性别差异：EM纯合子酶活性女性高于男性。 CYP2C19多态性 与S-MP羟化代谢多态性有关的药物 1. 地西泮 2. 奥美拉唑 3. 氯胍 4. …… 药物代谢转移酶* N-乙酰化转移酶（NAT） NAT基因有NAT1、NAT2和假基因NATP。 NAT2存在多态性位点， NAT1无，即NAT1编码的酶为单态分布，而NAT酶活性的多态性源于NAT2基因多态性。 NAT2野生型等位基因为NAT2*4。 突变等位基因有NAT2 *5A～J、 *6A～E、 *7A、B、… *17、 *18、 *19等。 不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。 快代谢者（RM）/强代谢者（EM） 慢代谢者（SM）/弱代谢者（PM） 1.快乙酰化者的发生率有明显的种族差异 东方人：70-80% 西方人：30-50% 爱斯基摩人：95% 2.代谢药物：异烟阱、咖啡因、氨苯砜、肼苯哒嗪、氨力农、苯乙肼、硝西泮、磺胺嘧啶、磺胺吡啶等 3.快、慢乙酰化者的疗效和不良反应不同 例如：异烟阱 同样剂量的药物慢乙酰化者敏感，痰菌消失快，不易出现耐异烟阱菌株，快乙酰化者则可能无效； 快乙酰化者易发生肝损害（因产生大量代谢物乙酰肼），慢乙酰化者易发生外周神经炎（异烟阱蓄积造成）。 柳氮磺胺吡啶：慢乙酰化者易出现溶血反应。 三、乙醇（酒