氟喹诺酮类药物进展.ppt

氟喹诺酮类药物简述 喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便 与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。 在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的15％左右，并继续以惊人的速度增长。 1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元，1988年上升至10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升至60亿美元。 1992年美国抗生素市场销售额为60亿美元，其中喹诺酮类占6.5亿美元，仅次于β内酰胺类药物居第二位 1992年日本口服抗菌药物市场销售额4000亿日元，其中喹诺酮类销售额1400亿日元，占32．5％，已经超过β内酰胺类药物，并至今一直占据抗感染药物的最大份额。 预计在2000年，世界喹诺酮类药物市场占有率可达18％，年平均增长8％一10％，销售额可80亿美元以上。 起源及发展简史 喹诺酮类药物的发展 第一代：萘啶酸，作用于G-菌，中等抗菌活性，主要用于敏感菌所致的泌尿系统感染。 第二代：由萘啶酸经结构改造而成，作用于G-菌，对G+有一定作用，代谢速度、尿液浓度均高于一代，疗效优于一代。 第三代：在二代基础上进行化学修饰，在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮。不但对G-杆菌效果好,对G+球菌效果亦佳。 按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星 第4代喹诺酮类抗生素：是一种新型的喹诺酮类药物，与三代比较增强了G+的活性，对厌氧菌有效。 氟甲喹 氟喹诺酮母核 研究发现，母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大 氟喹诺酮药物构效关系 氟喹诺酮各取代基与毒性的关系 第三代喹诺酮类药物举例  ——氟喹诺酮类 诺氟沙星（Norfloxacin） 第一个氟喹诺酮类药物，又称氟哌酸 脂溶性增加，组织细胞的穿透力增强，吸收好，组织浓度高，半衰期长，大大增加了抗菌谱和杀菌效果。 广谱抗生素，适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。 2008年，欧洲药品管理局宣布在泌尿系感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使用 环丙沙星（Ciprofloxacin） 又称丙氟哌酸，广谱、高效，安全性较好 抗菌活性是诺氟沙星的的4～8倍 目前临床应用较广，但临床常见病原菌对环丙沙星耐药率呈上升趋势 氧氟沙星（ofloxacin） 又称氟嗪酸 广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高 适应症广，包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，胃肠道感染，伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染， 败血症等全身感染。 有一定副作用，不良反应较多 替马沙星（Temafloxacin） 抗G+菌活性强，而且又有抗分枝杆菌、军团菌等作用，t1/2为7?h 因溶血性尿毒综合症退市 1992年在美国上市，截止到1992年6月，FDA收到了318例不良反应报告，死 亡3人，即迅速从市场上撤除该品种。 左氧氟沙星（levofloxacin） 1994年上市，氧氟沙星的左旋异构体 高效、广谱、安全，与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合，得到广泛应用。 据日本国内统计，1998年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。 全球129个国家15年临床应用，超过6亿张处方高效、安全 第四代喹诺酮类药物 司帕沙星（Sparfloxacin） 光毒性、QTc间期延长 给予警告信，并要求说明书中阐明 格帕沙星（Grepafloxacin) 抗肺炎球菌活性强，对流感杆菌、卡他球菌作用优于环 丙沙星，肺组织浓度高。 与7例心脏猝死及数例尖端扭转性室速可能有关，已于 1999年12月从市场撤除。 托氟沙星（Tosufloxacin ） 抗G+菌与厌氧菌活性比以往的品种强，t1/2为4.7?h 肝毒性、血液系统毒性警示 给予警告信，并要求在说明书中阐明 克林沙星（Clinafloxacin） 对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体等均显示出 高活性，是目前抗菌谱最广、抗菌活性最强的“超级抗菌药物” 1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的Ⅲ期临床试验中，因其严重的 光毒性和低血糖症而中止开发 加替沙星（Gatifloxacin) 有优良的药代动力学和药效学特征，抗菌谱广、副作用小、不易产生耐药 2001年2月21到2003月2月28日期间加拿大卫生署收到的可疑不良反