抗真菌药的临床应用060618.ppt

抗真菌药的临床应用 龙启才 Longqicai@ （中山大学药学院临床药理研究所，广州 510080） 抗真菌药的发展史(1) 1930年代末：灰黄霉素； 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用； 1949，制霉菌素； 1956，两性霉素B； 1958，灰黄霉素用于临床；同年，上市了第一个唑类 抗真菌药物； 1960，两性霉素B用于临床； 1962，报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性； 1969，咪康唑和克霉唑（局部）用于临床； 1974，依康唑用于临床； 抗真菌药缓慢的的发展史 (2) 1978，报道了阿莫罗芬的抗真菌作用； 1979，咪康唑制剂在英国上市； 1981，酮康唑口服制剂在美国上市；同年第一个烯丙胺类萘替芬进入临床试验； 1987，开始发多烯类药物的脂质体制剂； 1988，开始试验第一个刺白菌素类药物； 1990～1992；氟康唑和依曲康唑在美国上市； 1993～1995；报道了第二代三唑类抗真菌药物； 1995～1996，第二个烯丙胺类特比萘芬，及两性霉素B脂质体制剂上市； 1997，依曲康唑口服溶液制剂上市； 2001，第一个棘白菌素类药卡波芬净上市。 一、常用的抗真菌药 抗真菌药的分类 ①唑类：包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等； ②丙烯胺类：特比萘芬、萘替芬等； ③吗啉类：阿莫罗芬等； ④多烯类：两性霉素B、制霉菌素等； ⑤其他：灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等。 抗真菌药的作用机理 唑类药物（azoles） 唑类药物的作用机理 作用部位：真菌的细胞膜； 抑制细胞色素P450依赖酶，麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性； 甲基化的固醇堆积，改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止真菌细胞的生长繁殖。 部分唑类药高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用。 唑类制剂 外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等 系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病，包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。 酮康唑（ketokonazole） 可口服，咪唑类广谱抗真菌药物。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用，但对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药动特点：胃肠道易吸收，po 400mg 2h后，血浓度5～6mg/L，个体差异大。 胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。可分布在皮脂，尿液、乳汁中；脑脊液中含量甚微。 临床应用 口服酮康唑可治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，长期服药引起的肝毒性以及停药后复发。卫生部颁布不作为全身用药。 现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。 不良反应 厌食、恶心、呕吐等(10％)胃肠道反应.Po 800 mg/d 时，不良反应的发生率高达50％. 与食物同服或夜间服药有助于提高对药物的耐受性。 肝功能异常、药物性肝炎是较重的不良反应。ALT,AST,AKP,LDH升高，持续数周；肝活检程肝炎样损害。 大剂量（800mg/d）酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性乳房女性化。 伊曲康唑(Itraconazole) 伊曲康唑特点 广谱:皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用。对毛霉无抗菌作用。 药动学特点: 口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服提高吸收； 胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少； 高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持2～4w；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3m、6m。 临床应用 治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。 不良反应：不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，安全范围较大。长期应用消化道不适，（12.5%) 能耐受。头痛、头晕、胃粘膜出血、快速型房颤、全身水肿、月经周期延长、顽固性低钾血症、多发性神经痛、肢体震颤、皮肤瘙痒等。 氟康唑(Fluconazole) 氟康唑特点 广谱（皮肤癣菌、白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌有抗菌作用；对克柔念珠菌、光滑念珠菌不敏感；对曲霉、毛霉无抗菌作用） 耐药