肝纤维化讲座.ppt

肝 纤 维 化 肝纤维化的基本概念 类似于其他器官的“创伤一愈合”反应， 具有“修复一损伤”的双重性 肝结缔组织成分相互作用，ECM↑及沉积 多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病 肝纤维化发生机理 肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。 细胞因子 化学因子 介质 肝纤维化 细胞外基质 细胞 实质细胞 非实质细胞 肝纤维化形成基本成分的相互作用 参与肝纤维化的细胞成分 窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC) 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞 血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT) HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把HSC细胞作为最终靶细胞 肝星状细胞简介 1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分 1971年WaKe证实其VitA储存能力 为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占1.4%的肝容积，HC：HSC＝20:1 具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成纤维细胞 肝星状细胞主要功能 摄取、储存Retinoid（占全肝80％的VitA）及释放 调节肝窦血流 合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI胶原，FN、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖 合成、降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制物（TIMPs） 合成细胞因子 肝星状细胞转化的影响因素 静止星状细胞 Retinoid反应性↓ 细胞因子↑ 膜接触抑制 ↓ 化学因子↑ 周围ECM 物理环境 增生星状细胞／肌成纤维细胞 肝纤维化形成的级联反应 KC和HSC的激活 HSC的增生和移行 ECM的合成和沉着 疤痕组织的再塑 创伤的收缩 HSC的凋亡 HSC的激活 启动阶段（炎症前期）； HSC邻近细胞旁分泌作用（介质改变） HSC基因表达的改变（转录或转录后水平） 膜接触抑制?及对介质敏感性? 免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS 持续阶段（炎症期/炎症后期）； 细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用 整合素受体、细胞因子及其受体表达? MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统 免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原 变异的FN（即早期ECM的改变） 肝 内皮细胞 无活性TGFβ1 活化型TGFβ1 损 枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κB； 伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化：酪氨酸激酶