贵州医科大学药学院药物化学课件 抗代谢药.ppt

第二节　抗代谢药物　 Antimetabolic Agents 抗代谢药物定义 参与DNA合成过程的许多酶都可能作为抗肿瘤药物 的作用靶点，这些酶抑制剂也通常称为抗代谢药物 抗代谢药物的作用特点 通过抑制DNA合成中的酶系， 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢产物 叶酸、嘌呤、嘧啶核苷酸的合成， 导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40% 作用是基于正常细胞与肿瘤细胞在 生长分数 的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，较少影响正常细胞 药物对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 临床应用 抗代谢药物的抗瘤谱比较窄 相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少 抗代谢药物与生物烷化剂作用对比-1 抗代谢药物与生物烷化剂作用对比-2 抗代谢物的结构特点 抗代谢物的结构与代谢物很相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F代替H; S或CH2代替O; NH2或SH代替OH等 一、生物电子等排原理 1．经典电子等排体 在药物结构改造中，把外层电子相同的原子和原 子团互称为经典电子等排体。 2．生物电子等排体 凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生 相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体 基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相 似原子的替换、开链成环。 3．生物电子等排原理的应用 利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排 体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高 药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药 物设计的生物电子等排原理。 生物电子等排体之间具有相同,相似或相反的生 物活性 二、结构类型与发展 （一）嘧啶类 尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由生物电子等排概念 用卤原子代替氢原子 以5-氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-Fu）抗肿瘤作用最好 近年来为降低毒性，提高疗效，研制了大量5-氟尿 嘧啶衍生物，其中有替加氟（Tegafur）、卡莫氟 （Cormafur）两者均为5-Fu的前药，体内转化为 5-Fu起效，抗病普广，毒性小，选择性高。 盐酸阿糖胞苷（Cytarabine Hydrochloride）用于治 疗急性粒细胞白血病。 依诺他滨（Enocitabine），为将阿糖胞苷氨基用链 烃基酸酰化，抗肿瘤活性较阿糖胞苷强而持久。 （二）嘌呤类 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物 最早应用于抗肿瘤的次黄呤衍生物是6-巯基嘌呤 硫鸟嘌呤（6-Thioguanine）与8-氮杂鸟嘌呤（ 8-Aza guanine）是临床应用的鸟嘌呤衍生物。硫鸟嘌呤能 掺入到正常、肿瘤细胞DNA中阻断DNA复制，与阿糖胞 苷合用治疗急性骨髓细胞白血病，药理作用与毒性类 似于6-巯基嘌呤。 （三）叶酸类（Folic Acid） 核酸生物合成的重要代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病 叶酸的拮抗剂 甲氨蝶呤(MTX) 与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式 较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用 甲氨蝶呤与叶酸结构比较 甲氨蝶呤稳定性 强酸性溶液中不稳定 酰氨基水解 成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性 抗癌谱 治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效 中毒解救-亚叶酸钙 Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救 甲酰四氢叶酸钙 可提供四氢叶酸 与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性 三、抗肿瘤药原理——氟尿嘧啶（5-Fu） 用氟原子取代尿嘧啶中氢原子， 设计原理： 1）F、H原子半径相似，氟化物体积与原化合物几 乎相等。 2）C-F链稳定性高，代谢中不易分解。因而可在分 子水平代替正常底物，作为胸腺嘧啶合成酶抑制剂 四、典型药物 （一）氟尿嘧啶 1、结构、命名 2、理化性质 在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸氢钠溶液 中较不稳定，过程包括： （1）SO3H-对5-Fu的C5、C6双链进行加成，形成5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶。 （2）上步所得产物不稳定，消去SO3H或F可分别生成氟嘧啶和6-磺酸基尿嘧啶。 （3）所得产物在强碱中，最后生成2-氟- 3-脲丙烯酸与氟丙醛酸。 3、5-FU合成方法 5-FU 抗瘤谱及毒副作用 显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物 毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制