贵州医科大学药学院药物化学课件 受体阻滞剂.ppt

第四章　循环系统药物 Circulatory System Agents 心脏血管疾病目前已成为影响人类健康的首位疾 病。仅高血压一项，1998年我国患者1.1亿，全 球患者6亿，21世纪被称为“心血管疾病的世”， 心血管药物研制受到高度重视，全世界研究开发 的3000多种新药中的1/3~1/4品种与之有关。 心血管系统药物: 作用于心脏或血管系统，改进心脏与血管功能， 调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部 份血液分配及比例的药物。 β－肾上腺素受体阻滞剂; 血管紧张素转化酶抑 制;他汀类将血脂药物; NO供体药物等的问世改 变了心脑血管疾病的治疗局面，是具有里程碑效 应的事件。 第一节 β-受体阻滞剂 一、简介： β-肾上腺素受体阻滞剂（β-Adrenergic block agents）是20世纪60~70年代发展起来的一类重要 的心血管药物，迄今已有30多品种上市。 β－受体阻滞剂可竞争性与β－受体结合，拮抗 受体激动反应，特别是抑制心脏兴奋作用，临床 用于治疗高血压，心绞痛及心律失常等。 β-受体分布 类型与分布 β1 在心脏 β2 在血管和支气管平滑肌 器官中可同时存在β1和β2亚型 心房 β1： β2 为5：1 人的肺组织 β1： β2 为3：7 β-受体介导生物活性的原理(心肌收缩) β-受体阻滞剂分类 1、非选择性β－受体阻滞剂： 对β1和β2受体产生相似幅度拮抗作用。 2、选择性β1受体阻滞剂：对心脏β1受体具有高度选择性，对支气管β2受体无作用。 3、非典型的β受体阻滞剂： α、 β－受体均有活性 二、β－受体阻滞剂的发展与结构类型 20世纪50年代中期，对冠心病的治疗主要依靠作 用于血管的α－受体阻滞剂，James Black设想 可通过阻断交感神经，减少心肌耗氧来治疗冠心 病，这一设想使发现β－受体阻滞剂成为重要研 究课题。 1957年Lilly公司合成了异丙肾上腺素衍生物3、4- 二氯丙肾上腺素，其具有β－受体阻滞作用，但有 较强的交感活性，不能用于临床，1962年，发现用 碳桥取代两个氯原子，得到的芳基乙醇胺类药物丙 萘洛尔β－受体阻滞活性较强，且几无拟高感活， 但其有致癌倾向。 在丙萘洛尔的芳基乙醇胺结构中引入一个氧亚甲基 （OCH2）后，得到芳氧丙醇胺类化合物，其β-受 体阻断作用比芳基乙醇胺类强，1964年开发出第一 几乎无内在拟高感活性，也无致癌性，至今广泛使 用的非选择性β－受体阻滞剂普萘洛尔 （二）选择性β1受体阻滞剂 1、心房β受体分布 以β1为主，支气管以β2受体 为主。非选择性β受体阻断剂可诱发哮喘， β1受 体阻滞剂较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使 用 2、胰岛细胞上的β-受体属于β2 -亚型，非选 择性β -受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复， β1 受体阻滞剂适宜糖尿病患者服用。 选择性β1受体阻滞剂结构特征 4-取代苯氧丙醇胺 4-取代（包酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代 代表药物 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔, 也为选择性β1受体阻滞剂 阿替洛尔(Atenolol)和美托洛尔(Metoprolol) 目前世界上销售最广的β1-受体阻滞剂 没有任何激动性质 两者的结构虽不同，物理性质相似 仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关 美托洛尔酒石酸盐　 Metoprolol Tartrate （三）非典型的β受体阻滞剂 光学活性 R R体 有β阻滞作用 称为Dilevalol，有旋光性，[?]-30.6（乙醇） S R体 有α1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性 ，药用（±） 用消旋体的原因 具 α1和β受体阻滞作用 用于重症高血压治疗和充血性心衰的治疗，有协同作用 单纯性的β-受体阻滞剂血液动力学效应使外周血管阻力增高,致使肢端循环发生障碍 （四）β受体阻滞剂的前药化 仲醇被苯甲酸酯化 波吲洛尔（Bopinolol）作用时间较长 可产生96hr的β-阻滞作用 酮类型前药 将仲醇演变成酮基,后与羟胺缩合 通过体内氢化系统转化为异丙醇胺结构 目前用于治疗青光眼的研究 三、典型药物　 1、结构与化学名 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride 结构特点 2、光学活性 l d 药用（±） 3、合成分析 合成路线 4、杂质与鉴别 反应中未作用的α-萘酚 用对重氮苯磺酸盐作用,出现橙红色 5、理化性质