贵州医科大学药学院药物化学课件 抗肿瘤抗生素.ppt

第三节　抗肿瘤抗生素　 Anticancer Antibiotics 简介 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 微生物次生代谢产物 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA模板 细胞周期非特异性药物 分类 一、多肽类抗生素 放线菌素D　 博莱霉素　 二、蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌 一、多肽类抗生素 放线菌素 D (Dactinomycin D) 1、来源 从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养液中提取出 属于放线菌素族的一种抗生素 2、结构特点 两个多肽酯环,环肽 由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成 母核 通过羧基与多肽侧链相连 3-氨基-1，8-二甲基-2-吩噁嗪酮-4，5-二甲酸 3、作用机制 Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结合的方式可逆 抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成 结合的方式 通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键 肽链位于DNA双螺旋两侧的小沟内 嵌入DNA中的结合方式 博莱霉素（Bleomycin） 　 1、来源 为放线菌Streptomyces verticillus培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 用于临床的是混合物 以A-２和B-２为主要成分 国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-５ 2、应用 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效 与放射治疗合并应用，可提高疗效 二、蒽醌类抗生素 七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin） 盐酸多柔比星Doxorubicin Hydrochloride 1、来源 多柔比星是链霉菌Streptomyces peucetium var. caesius产生的蒽环糖甙抗生素 2、结构特点 易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。 3、作用机制 主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到DNA中 嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm， 因而引起DNA的裂解 4、应用 广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤 5、蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系 药效基团 Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说 具有孤对电子 与生物大分子的有关受体结合 抑制某些酶的活性中心 改变某些生物膜的通透性 共享一个共同的转运体系 N-O-O 三角形 6、结构改造 以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性 氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构 米托蒽醌 （Mitoxantrone，Novantrone） N-O-O活性三角结构 作用 Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成 抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发 思考题 1、抗肿瘤抗生素有哪些类型,各有何代表药物。 2、抗肿瘤抗生素作用有何特点。 谢谢！ * * 更生霉素 争光霉素 盐酸阿霉素 碱性氨基 酸性酚羟基 脂溶性 蒽环配基 水溶性柔红糖胺 阿霉素的癌组织靶向性前药 蛋白酶 Plasmin的底物三肽 Plasmin * *