贵州医科大学药学院药物化学课件 NO供体药物.ppt

第五节　 NO供体药物 NO Donor Drugs 一、一氧化氮（NO）的生理作用发现 NO过去一直被认为是“不受欢迎”的气体小分子， 污染空气，造成酸雨。 在20世纪80年代中期发现NO是一种执行信使作用的 分子，1987年报道了其在哺乳动物体内的生物功能， 人们对其认识发生了根本转变。 1992年NO被Science杂志报道为当年的明星分子 （Molecular of year）。 1998年美国药理学家Furchgottt R. F., Ignarro L. J. 及 Murad, F. 因发现NO是心血管系统信使分子获得 Nobel生理医学奖。 NO之所以获得如此重视，主要有三个原因 ① NO是第一个气体信使分子 ② NO作用具有的广泛性 心血管系统，NO被称为内皮舒张因子（ERRF），可有效 地扩张血管，降低血压； 免疫系统，NO为白细胞,淋巴细胞的效应分子和调节分子， 能作为细胞毒性分子杀灭入侵的微生物。 中枢神经系统，NO可作为逆向信息传递物质参与学习，记 忆过程及痛觉调制。 ③ NO调控在新药研究中具有潜在价值和应用前景 二、NO供体药物松驰血管平滑肌扩张血管的机制 三、NO供体药物的类型及NO释放机理 1、O-NO供体 这类供体含有机硝酸酯和有机亚硝酸酯类，是数 量较多、研究较深入NO供体。 有机硝酸酯类 经典的血管扩张剂 包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 亚硝酸硫醇酯等 早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 需吸入给药，副作用较大,头疼、眩晕。 硝酸酯类可口腔黏膜给药，剂量小，毒副作用小 化学结构为斯德酮亚胺（sydnonimine）衍生物 1，2，3-噁三唑的衍生物 吗多明（Molsidomine） 非硝酸酯类。 作用特点 Molsidomine具 扩张血管作用 能轻度降低血压，减少心脏血流量，减轻心脏负荷 扩张冠状动脉改善心肌血液循环，增加运动耐受量 舌下给药后2-4min即可起效 持续有效时间为6-7hr， 疗效可靠，首过效应较低 3、过渡金属NO复合物 该类化合物中NO实际上起一个配基的作用，硝普 钠（SNP），其抗张血管作用为NO介导的，SNP中NO 的释放可能涉及酶或非酶的单电子还原。 硝普钠中NO的释放机理 硝普钠通过增加静脉顺应性而使心室充盈压快 速下降，扩张动脉血管降低全身血管阻力，从而 降低心脏的前、后负荷。 迅速代谢释放NO，很快发挥作用，对于急性 心功能不全，可首选应用。 四、典型药物--硝酸甘油 Nitroglycerin 1、结构，命名 2、性质 （1）、低温下可凝固为两种固体形式，易变晶形可转变为稳定晶。 （2）、中性与弱酸性条件相对稳定，碱性条件迅速水解，按不同的机制可生成不同产物： ① 碱性水解生成相应醇 ② β-氢消除反应生成烯 ③ α-氢消除得到醛 ④ 加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体，鉴定反应。 3、代谢 4、药物作用特点 （1）、首过效应强，口腔粘膜给药。 （2）、耐受性：其被体内硫醇还原为亚硝酸酯类，才产生活性，应用时可同时给予保护体内硫醇的化合物 1，4二巯基-2，3-二丁醇。 （3）、易产生耐受性。 （4）、硝酸酯类化合物中，具有较高脂/水分酶系数[P (CO/CW)]者具有较强抗心绞痛。 5、临床应用 治疗心绞痛 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛 可能引起偏头痛 药物代谢动力学特点 吸收快，起效快 第九节 其它心血管系统药物 心血管疾病药物种类繁多，因而除了临床上常用的 防治药物外，尚有许多以前常用但现在不常使用的 药物。 一、作用于α-肾上腺受体的药物 α-肾上腺受体有两种亚型：突触前α2受体和突触后α1受体。 α2受体兴奋，去甲肾上腺素释放减少，心率减慢血管平滑肌松驰，血压下降。 α1受体抑制，血管扩张，血压下降。 1、非选择性α-受体拮抗剂 既阻滞血管平滑肌上的α1受体，引起血扩张，血压 下降，又阻滞α2受体，增加肾上腺素释放，引起心 率加快，心输出量增加，副作用较大，曾作降压药 2、选择性α1-受体拮抗剂 专一性α1受体拮抗剂，对α2受体无影响，产生 降压作用的同时，不会引起心输出量增加，还能 降低心脏负荷，可用于充血性心衰竭治疗。 哌唑嗪：用于治疗中、重度高血压，可改善血流，适用于伴有肾功能损害的患者。同时其对老年高血压患者常伴有的前列腺增生有治疗作用。 特拉唑嗪：为第二代长效α-阻滞剂，通过抑制血管平滑肌α受体，使全身小动脉舒张，减少血管阻力，同时减少前列腺组织痉挛，是国际良性前列腺增生咨询委员会推荐的一线治疗药物。 二、作用于交感神经末梢的药物 作用于去甲肾上腺素能神经末稍部位，阻