贵州医科大学药学院药物化学课件 大环内酯类.ppt

第五节　大环内酯类抗生素　 Macrolide Antibiotics 结构特点——含有大环内酯环 一、简介 由链霉菌产生 弱碱性抗生素 结构特征 内酯结构的十四元或十六元大环 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙 产品质量 在微生物合成过程中常产生结构近似、性质相仿的多种成分 当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同 影响产品的质量 二、稳定性 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 结构改造 大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化 增加对酸的稳定性 增高血药浓度 延长作用时间 降低毒性 乙酰螺旋霉素 双乙酰麦迪霉素 红霉素乙酯 作用机理 主要是抑制细菌蛋白质的合成 抗菌谱和抗菌活性 抗菌谱和抗菌活性相近似 对G+菌和某些G-菌、支原体等有较强的作用 红霉素 　Erythromycin 1、来源 红色链丝菌产生 包括 A、B和C 三者的差别 A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 B：C-12= -H C-3′= -OCH3 C：C-12= -OH C-3′= - OH 2、组分抗菌活性差别 通常 指 Erythromycin A 杂质 组分B和C C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍， B 活性低 毒性大 3、性状 白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦，微有引湿性 本品的水合物熔点为128℃，而无水物为193℃ 易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水 比旋度 -71°～78°（20mg/ml,无水乙醇） 4、红霉素结构特点 （1）碱性甙 （2）红霉内酯环 14原子 大环 无双键 偶数碳上有六个甲基 9位羰基 C-3、C-5、C-6、 C-11、 C-12共有五个羟基 C-3与红霉糖相连 C-5与氨基去氧糖连结 5、红霉素不稳定性 多个羟基及 9位 羰基 在酸性条件下不稳定 易发生分子内的脱水环合 6、抗菌谱 对G+ 有很强的抗菌作用 对G- 百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效 而对大多数肠道G-杆菌则无活性 7、临床应用 耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物 8、水溶性前药-成盐 Erythromycin水溶性较小，只能口服 在酸中不稳定，易被胃酸破环 为了增加在水中的溶解性，用Erythromycin与乳糖醛酸成盐 可供注射使用 9、酯类前药 10、半合成衍生物 将C-6羟基和C-9羰基进行保护 得到一系列新的药物 其它改造 泰利霉素　Telithromycin C-3位为酮羰基 酮内酯（ketolides） 在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯 泰利霉素的发现 细菌产生Erythromycin的耐药性 C-3位的Cladinose是引起细菌对大环内酯类耐药的原因 将 C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基 有微弱的活性，但无诱导耐药性 发现酮内酯 主要学习内容 重点药物 红霉素 大环内酯类药物简介 思考题 1、大环内酯类抗生素的结构特点、理化性质是什么。 2、红霉素抗菌作用靶点是什么 3、半合成大环内酯类抗生素的结构修饰点在什么位置。 谢 谢！ * * 麦迪霉素 螺旋霉素 红霉素 红霉内酯 去氧氨基糖 红霉糖 金黄色葡萄球菌 将5位的氨基糖2″氧原子上制成各种酯的衍生物增加稳定性和水溶性 * *