贵州医科大学药学院药物化学课件 四环素.ppt

第二节　四环素类抗生素　 Tetracycline Antibiotics 一、四环类简介 由放线菌属产生的一类广谱抗生素，具有氢化并 四苯基本结构，1948年—1953年分别发现了金霉 素、土霉素、四环素 四环素　 Tetracycline 结构和化学名 6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 四环类抗生素发现 1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素 发现 1953年发现将金霉素（Chlotetracycline）脱去氯原子，可得到四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素 （Tetracycline） 二、四环类抗生素理化性质 1，酸碱性 2，稳定性 酸性消除 酸性异构化-二甲氨基 碱性异构化-内酯结构 3，和金属离子的反应 1、酸碱性 二性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 2、稳定性 在干燥条件下固体比较稳定 遇日光 变色 在酸性及碱性条件都不够稳定 易发生水解 （1）酸性消除 在酸性条件下，C-6上的-OH和C-5a上-H发生消除反应； 生成无活性橙黄色C环芳构化脱水物 反式构型，酸性条件下有利于消除 （2）碱性内酯化开环 碱作用下C6-OH形成O-，向C11位羰基发生分子内亲核 进攻，使C环破裂，生成具有内酯结构的无活性异构体 （3）C4-二甲氨基差向异构化 某些阴离子的存在，可加速异构化反应的进行 如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子 差向异构化产物会进一步脱水 生成脱水差向异构化产物 抗菌活性减弱或消失 脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失 （4）和金属离子的反应 羟基、烯醇羟基及羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物 钙或镁离子 形成 不溶性的钙盐或镁盐 铁离子 形成 红色络合物 铝离子 形成 黄色络合物 四环素的钙离子络合物 络合物呈黄色 沉积在骨骼和牙齿上 对小儿和孕妇应慎用或禁用 小儿服用 牙齿变黄色 孕妇服用 产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制 抗菌谱 各种G+和G-菌引起的感染 也有作用 某些立克次体 滤过性病毒 原虫 4、四环类不足之处 细菌对这类抗生素耐药现象比较严重 毒副作用较多 临床应用受到一定的限制 三、四环类结构改造 2、C7-位引入N（CH3）2，得到抗菌活性最强， 且广泛用于临床的米诺环素，多西环素 半合成四环素结构特点 四环类抗生素研究进展 1987年发现一些新化合物，如由放线菌Dactylosporangium产生的Dactocycline,在6-位连有糖，抗菌谱与抗菌活性与四环素相似，但对四环素耐药菌有效； 1992年发现了对耐药菌有效的在母核9-位引入二甲基甘氨酰氨基的甘氨酰类衍生物，如DMG-DMDOT及N-叔丁基甘氨酰氨基米诺霉素-替加环素（Tigecycline）2005年FDA批准上市，对绝大多数G+,G-菌，厌氧菌，需氧菌都具有高度抗菌活性 梅花K胶囊致湖南株洲中毒58人 添加了过期四环素 药中含的四环素降解产物超过国家允许的安全范围 服用后，多发性肾小管功能障碍综合症 中成药中擅自添加西药 药品制假销售违法犯罪的新动向 达到“速效”目的 夸大疗效，高价销售 非法牟取暴利 “梅花K”中 掺入 四环素 补肾壮阳药 掺入 “伟哥” 治疗鼻炎药 掺入 扑尔敏 风湿跌打药 掺入 双氯酚酸钠 降血糖药 掺入 格列苯脲、格列齐特 非抗生素作用的研究 对酶的作用 对细胞因子的作用 对活性自由基的影响 对一氧化系统的影响 对骨组织代谢的影响 主要学习内容 重点药物 四环素 四环素的稳定性 思考题 1、四环类抗生素的不稳定性体现在哪些方面 2、四环类抗生素的结构改造点在那些方面。 3、四环抗生素的抗菌原理是什么。 谢谢！ * * 金霉素 土霉素 金霉素 四环素 pKa (HA) 3.3、7.7, pKa (HB+) 9.7 等电点为pH 5 临床上用盐酸盐 C环芳构化产物 四化素牙 正常牙 3、抗菌作用原理 1、C6-OH不为不稳定因素，研究发现将其去除对抗菌活性无影响，而且增加药物脂溶性和稳定性，合成得到以下结构。 多西环素 （强力霉素) 美他环素 （甲烯土霉素） 去除6-羟基 增加5-羟基 * *