暨南大学药剂学课件第十六章 制剂新技术-固体分散体-new.ppt

第三篇 药物制剂的新技术与新剂型 第十六章 制剂新技术 第一节 固体分散技术 学习要求 1. 掌握固体分散技术的定义，固体分散体载体材料的类型，固体分散体的类型、制备方法。 2. 熟悉固体分散体的速释与缓释原理及物相鉴定方法。 一、概述 1. 定义： 固体分散体（solid dispersion）系指将药物以分子、胶态、微晶或无定形等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。 固体分散技术：将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为~。 2. 目的： 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率； 提高生物利用度，减少剂量，降低毒副作用； 控制药物释放； 利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性，增加药物稳定性； 使液体药物固体化等。 3. 缺点： 药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。 老化：贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物生物利用度的现象。 目前国内已上市的产品： 联苯双酯丸 复方炔诺孕酮丸 二、载体材料 水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料 （一）水溶性载体材料 高分子聚合物 表面活性剂 有机酸 糖类与醇类 纤维素衍生物 1．聚乙二醇类 聚乙二醇（PEG） 结晶性聚合物 最常用的水溶性载体之一 最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000。 毒性小，化学性质稳定，不干扰药物的含量分析。 用于增加某些药物的溶出速率，提高药物生物利用度的研究较多。 PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料, PEG分子量→药物溶出速度 MW↑药物溶出速度↓ 药物为油类→宜用分子量更高的PEG类作载体。 PEG12000/PEG6000+PEG20000 单用PEG6000→固体分散体变软，特别是温度较高时载体发粘。 2．聚维酮类（PVP） 无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。 不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法。 研究证明PVP对许多药物有较强的抑晶作用，作为载体材料具有普遍意义。 用PVP制成固体分散体，体外溶出度↑↑，体内起效快，生物利用度↑↑ 。 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。 3．表面活性剂类 大多含聚氧乙烯基 特点：溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。 Poloxamer 188、PEO、CP等 泊洛沙姆188： 片状固体，毒性小，对粘膜刺激性极小 熔融法、溶剂法 可↑↑溶出速率和生物利用度 4．有机酸类 枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。 分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。 不适用于酸敏感药物。 5．糖类与醇类 糖类：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等 醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等 5．糖类与醇类 特点： 水溶性强，毒性小 分子中有多个羟基，可与药物以氢键结合生成固体分散体 适用于剂量小、熔点高的药物 尤以甘露醇为最佳。 6．其它亲水性材料 品种： 改性淀粉 微晶纤维素 低粘度HPMC HPC 胃溶性聚丙烯酸树脂 6．其它亲水性材料 特点： 良好的亲水性 固体制剂的优良辅料 溶剂分散法 （二）难溶性载体材料 1. 纤维素类 2. 聚丙烯酸树脂类 3. 脂质类 1．纤维素 乙基纤维素(EC)： 无毒，无药理活性，载药量大，稳定性好，不易老化 →理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等 多采用乙醇为溶剂，以溶剂分散法制备。 固体分散体释药速率→扩散控制 EC的粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量有更大影响。 致孔剂 (HPC、PEG、PVP)→调节释药速率。 2．聚丙烯酸树脂类 含季铵基的聚丙烯酸树脂—Eudragit RS/RL 在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。 不同型号的Eudragit配比使用→调节释药速率。(萘普生) 致孔剂 (PEG、PVP) →调节释药速率。 3．脂质类 胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯等脂质材料 缓释固体分散体→↓药物溶出速率 熔融法 （三）肠溶性载体材料 1. 纤维素类 2. 聚丙烯酸树脂类 1．纤维素类 品种： 醋酸纤维素酞酸酯（CAP） 羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP） 羧甲乙纤维素（CMEC） 1．纤维素类 特点： 溶于肠液 制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体 e.g. 双异丙吡胺:EC:HPMCP 1:1:2 缓释肠溶 也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体 Why? 此类固体分散体在胃中药物不溶出，在肠液中溶出→时滞 不同材料→性质不同，释药特性不同→配比使用→控制药物释放→较好的缓释效果 2．聚丙烯酸树脂类 国产Ⅱ号p(H6)及Ⅲ号(pH7)聚丙烯酸树脂 两者联合