暨南大学药剂学课件第十七章 缓控释制剂-new-2.ppt

思考题 1. 何谓靶向制剂？其应用意义为何？有哪些靶向性评价参数，它们各自的含义为何？ 2. 试对靶向制剂按其靶向方法进行分类，并试述各类靶向制剂的含义与实现方法。 * （一）靶向制剂的分类 (1) 按给药途径：注射用靶向制剂、非注射用靶向制剂； (2) 按分布水平：一级(器官)靶向、二级(组织)靶向、三级(细胞)靶向和四级(亚细胞、分子)靶向； (3) 按载体材料组成、粒径大小、形态特征和靶向原理：微球、纳米球、脂质体、乳剂、复乳、大分子药物载体、前体药物等； (4) 按靶向制剂所具有的功能：单功能靶向制剂、双功能靶向制剂和多功能靶向制剂； (5) 按靶向性原动力(靶向方法)：被动靶向、主动靶向和物理化学靶向等。 （二）靶向制剂的质量要求 e.g.: 对于注射用靶向制剂而言 首先应符合一般注射剂的质量要求。 其次，载体中药物的突释效应低，载体应符合具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求。 根据不同的给药方式与靶向部位，对粒度的要求亦不同(如肺部靶向载体的粒径应大些) 。 无菌 无热原 无过敏物质 无降压物质 渗透压 pH （三）靶向性评价 1. 相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2. 靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3. 峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 二、被动靶向制剂 被动靶向制剂(passive targeting preparation)：是利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 类型 （一）脂质体和类脂质体 （二）纳米球、纳米囊 （三）微球与微囊 （四）注射用乳剂、微乳 （一）脂质体和类脂质体 1. 脂质体 脂质体靶向性实现机理： (1) 巨噬细胞吞噬 (2) 血流动力学 (3) 病变组织对脂质体的亲和性 (4) 病变组织的通透性 （1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向 ①激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。 ②载药脂质体被吞噬，而靶向释药。 肝、脾等 （2）利用血流动力学靶向释药 脂质体在流经血栓部位时，相对于流经其他非血栓部位时所受的压力不同，从而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，集中在血凝块周围，形成局部高浓度。 （3）缺血心肌的靶向 正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，即吸附(adsorption)、磷脂分子交换(exchange) 、内吞(endocytosis)、融合(fusion)。 缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，并增加其摄取能力。 （4）利用病变组织的通透性 肿瘤组织和炎症组织的通透性均较正常组织的通透性高，脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶向病变组织。 提高脂质体的体内循环稳定性，则有可能提高其靶向性。 长循环脂质体 2. 类脂质体 类脂质体(niosomes)：由非离子表面活性剂与(或不与)胆固醇及其他物质构成的具有双分子层结构的单室或多室囊泡，作为药物载体，在许多方面与脂质体相似。 （二）纳米球、纳米囊 作为靶向制剂的纳米球(囊)具有如下特点： (1) ↑肿瘤细胞选择性； (2) ↓正常组织毒副作用，如心肌的毒性； (3) 防止药物在转运过程中过早失活； (4) 靶部位缓释； (5) 改进给药方案，↓剂量，↑给药时间，↓给药次数。 （三）微球与微囊 将药物制成微球/囊，可达到缓释和靶向的目的。 微球/囊材料：生物可降解、生物不可降解 靶向制剂的材料：首选生物可降解物质 e.g.: 蛋白类 糖类 合成聚合物类 （四）注射用乳剂、微乳 乳剂和微乳的基本组成相似，两者的主要差别在于粒径。 乳剂或微乳作为静脉注射给药载体，其靶向性能与其它微粒制剂相似，乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向。 乳剂或微乳肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 微粒 网状内皮系统（RES) + + 吸附 识别 吞噬 修饰：PEG、Tween80、 表面电荷 opsonin 三、主动靶向制剂 主动靶向制剂(active targeting preparations)：是一类经过特殊和周密的生物识别(如抗体识别、配体识别等)设计，将药物导向至特异性的识别靶区，实现预定目的的靶向制剂，不同于被动靶向制剂。 种类：修饰的药物载体、前体药物 （一）修饰的药物载体 1. 免疫载体 2. 配体介导的载体 3. PEG修饰的载体 1. 免疫载体 靶向机理：抗体-抗原反应 制备方法： 抗体 载体 物理吸附 共价交联