暨南大学药剂学课件第十五章 药物制剂的设计.ppt

第十五章 药物制剂的设计 学习要求 1. 掌握药物制剂设计的目的与主要内容；给药途径和剂型的确定依据，制剂设计的基本原则，制剂评价的主要内容；制剂设计处方前研究的意义和主要任务，药物主要理化性质的测定方法及其对制剂设计的意义；申报新制剂的主要内容。 学习要求 2. 熟悉制剂的剂型与药物吸收的关系；进行处方设计前工作常用的文献检索工具；药物稳定性与剂型设计的关系，固体、液体制剂的配伍研究；药品注册的含义与药品注册申请的内容。 3. 了解药物制剂处方优化设计的过程与方法；新药的分类与申请新药需上报的项目。 第一节 概述 药物制剂设计的重要性及意义： 新药研发的起点 贯穿制剂研发的整个过程 决定药品安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 制剂设计的主要内容： 第二节 制剂设计的基础 一、给药途径和剂型的确定 （一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定 1. 口服给药 胃肠道吸收、全身治疗的给药方式 最易为患者接受、最常用的给药途径 虽方便安全，但胃肠道生理因素的影响常使疗效波动较大 口服剂型设计的一般要求： (1) 在胃肠道内具良好的崩解、分散、溶出及吸收性能。 (2) 避免胃肠道的刺激作用。 (3) 克服首过效应。 (4) 具有良好的外部特征。 (5) 适于特殊用药人群。 Orally disintegrating tablet 2. 注射给药 具多种注射给药途径 快速起效 急救、快速给药或无法采用其它方式给药的情况 2. 注射给药 缺点： 顺应性差 需医护人员帮助 血药浓度快速达高峰，可能超过治疗窗范围。 2. 注射给药 设计注意事项： 根据药物性质与临床要求选择不同类型注射剂。 严格达到注射剂质量要求。 3. 皮肤或粘膜部位给药 设计要求： 制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性。 无明显刺激性 不影响皮肤附属器官的正常生理功能。 腔道等粘膜给药一般要求容量小、剂量小、刺激性小。 可起局部或全身治疗作用。 （二）药物理化性质及给药途径和剂型的确定 药物理化性质是药物制剂设计中的基本要素之一。 溶解度 稳定性 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。 二、制剂设计的基本原则 安全性(safety) 有效性(effectiveness) 可控性(controllability) 稳定性(stability) 顺应性(compliance) 可控性、稳定性→安全性、有效性 三、制剂的剂型与药物吸收 药物的吸收程度与速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。 1. 固体制剂与药物吸收 崩解、分散、溶出→吸收 吸收限速/溶出释放限速 影响溶出释放的因素： 药物理化性质 同一药物不同剂型(速释技术制得的高效制剂) 处方中辅料、附加剂及某些技术参数 2. 液体制剂与吸收 一般说来，液体制剂的吸收/生物利用度优于固体制剂。 液体制剂的类型不同、辅料/附加剂的应用使其吸收性能不同。 3. 皮肤、粘膜给药与吸收 细胞类脂膜及皮肤上致密的角质层强疏水结构 影响吸收的因素： KW/O 分子量(≤1000) 促进吸收的方法 生物膜的生理状态 四、制剂的评价与生物利用度 毒理学评价 药效学评价 药物动力学与生物利用度 第三节 药物制剂处方设计前工作 一、任务和要求 开发新药的主要内容： 药理活性筛选 →初步毒理学及分析方法研究 →处方前工作 →处方与制备工艺研究 →报临床批件 →临床研究 →报生产批件 一、任务和要求 处方前工作的主要任务： 获取新药的相关理化参数 测定其动力学特征 测定与处方有关的物理性质 测定新药物与普通辅料间的相互作用。 一、任务和要求 对处方前工作的要求： 信息尽可能多、准确且及时 二、文献检索 检索引擎：通用、医学(MWS) 光盘检索： IPA、Drugs Pharmacology、Medline 中国生物医学文献、中国科技期刊光盘数据库 二、文献检索 网络检索： Rxlist—the internet drug index Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Biopharmaceutics homepage 三、药物理化性质测定 溶解度和pKa 分配系数KW/O 熔点和多晶型 吸湿性 粉体学性质 药物的生物利用度和体内动力学参数 （一）溶解度和pKa 1. 溶解度(解离型+非解离型) 测定方法：平衡溶解度、pH-溶解度曲线 溶剂选择：水、0.9% NaCl、0.1 mol·L-1 HCl、pH=7.4 buffer pH-溶解度曲线测定的意义？ 非解离型药物溶解度与溶剂介电常数有关 2. pKa值 测定方法：滴定法 测定意义： 应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐以提高制剂稳定性。 2. pKa值 Handers