兰州大学药剂学课件 靶向制剂.ppt

第一节 概述 靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。 ???靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system，TDS)，是载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。 (一) 靶向制剂的分类 ???1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等； ???2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等； ???3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。 ?前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。 ???药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向研究。 2、常用的附加剂 ???pH调节剂：盐酸或氢氧化钠 ???等张调节剂：甘油 ???稳定剂：维生素E或抗坏血酸 ???膜稳定剂：油酸或其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其盐。 ???防腐剂 ???增稠剂 3、制备静脉注射用脂肪亚纳米乳 ??[处方] 注射用大豆油 100g 油相 中链甘油三酯 100g 油相 注射用卵磷脂 12g 乳化剂 注射用甘油 22g 助乳化剂 注射用水 加至 1000ml 水相 （五）质量评价 ?1、乳滴的粒径及其分布 ?乳滴粒径是静注亚纳米乳的质量指标之一。 ?乳滴的粒径的测定方法有： ?①透射电镜法(TEM) ?②扫描电镜法(SEM) ?③TEM冷冻碎裂法 ?④光子相关光谱法 ?⑤计算机调控的激光测定法等。 2、药物含量测定 ?纳米乳和亚纳米乳中药物含量一般采用溶剂提取法。 ?溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其它材料，溶剂本身也不干扰测定。 3、稳定性 ?纳米乳通常是热力学稳定系统，而亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，两者在贮存过程中可能发生粒径变大、分层等。 ?(1)稳定性影响因素试验(取样时间0、5、10天)①强光照射试验(2000~4000lx) ?②高温试验(40、60、80℃) ?③高湿度试验(25℃，75%RH和92.5%RH) ?(2)加速试验(30?2℃，60?5%RH，取样时间0、1、2、3、6个月) ?(3)常温留样考察(25?2℃，75%RH，取样时间0、1、2、3、6、12、18、24、36个月) 四、微球 ???(一)概述 ???微球(microsphere)系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，亦即基质骨架微粒。 ???微球的粒径通常在1~250?m之间，常混悬于油中。 ???药物制成微球后主要特点是缓释长效和起靶向作用。 微球扫描电镜图 (二)靶向微球的材料 ?大多采用生物降解材料，如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等)。 三)微球的特性 ?1、靶向性 ?一般微球是被动靶向，小于7?m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取，大于7~10?m的微球通常被肺的最小毛细管床以机械滤过的方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡中。 2、微球的释药特性 ?微球的释药机制有扩散、材料溶解和材料的降解三种。 溶蚀 溶蚀 降解 (1)微球的释药方程 ?药物均匀分布或溶解在聚合物材料中的微球，其释药量常用Higuchi方程描述： ?①假定：药物在微球均匀分布；C0Cs；在微球与释药介质的界面上药物的浓度为零，则：m0-m=A(2C0DCst)1/2 或m0-m=kt1/2 。 ?②当微球中固态药物先溶解成饱和溶液(浓度为Cs)，在漏槽条件下Cs微球外药浓度，浓度梯度为常数，释药前一阶段符合零级动力学，则： m0-m=DKt Cs/h=Kt ?式中，D是扩散系数，K为分配系数，m0、m分别是微球在开始和t时间的含药量，C0微球中药物浓度，Cs药物的溶解度，h为厚度，A为界面面积。 ?(2)影响微球释药的因素 ?①与药物性质有关的药物解离常数、药物在聚和物相及水相的溶解度、扩散能力和分配系数、药物的多晶性、粒径； ?②与材料有关的聚合物的分子量和Mav、结晶度、交联度、多孔性、孔