济宁医学院药剂学课件第十二章 药物制剂稳定性.ppt

§12.1 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 §12.2.1 反应级数 §12.2.1 反应级数 （二）一级反应 具体实验 第三节 制剂中药物的化学降解途径 降解反应 §12.3.1 水解 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素类药物 分子中存在 ?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。 如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物 ?-内酰胺环，易水解 如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素 ?-内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。 （3）巴比妥类 3. 其他药物的水解 §12.3.2 氧化 芳胺类 1.异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 (optical isomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization) 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。 （五）表面活性剂的影响 （六）处方中基质或赋形剂的影响 聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素 （一）温度的影响 Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。 （三）空气（氧）的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定溶解度。 ②药物容器空间空气中。 解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体 固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装 抗氧剂（antioxidants) （四）金属离子的影响 来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等 机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。 （五）湿度和水分的影响 （五）湿度和水分的影响 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度 例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料 1.制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。 供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等 供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。 2. 制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。 3. 采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒 如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片. 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。 青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。 （四）固体药物分解中的平衡现象 固体药物分解动力学可用Arrhenius方程描述 固体分解中若出现平衡现象，用Van’t Hoff方程处理 ：lnK = - △H/RT + α H—反应热；?—常数 以lnK 对1/T作图，得一直线， 将直接外推到室温，可求出室温时平衡常数及平衡浓度 第六节 药物稳定性试验方法 稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 通过试验建立药品有效期 。 生产规模（大）、生产工艺（稳定） 质量标准 包装 分析方法、分析指标 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 一、影响因素试验 影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。 原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物 供试品可以用一批原料药。 供