暨南大学药剂学课件第十七章 缓控释制剂-new-1.ppt

第三篇 药物制剂新技术与新剂型 第十七章 缓释、控释制剂 第一节 缓控释制剂的原理、设计及体内外评价 学习要求 1. 掌握缓释、控释制剂的定义、特点与不足；缓释、控释制剂的释药原理及利用相应的原理实现缓释、控释作用的方法；各类缓释、控释制剂的处方和制备工艺。 2. 熟悉缓释、控释制剂的设计影响因素、药物选择、设计要求与常用辅料；缓释、控释制剂体内外评价方法。 3. 了解缓释、控释制剂体内外相关性研究；缓释、控释制剂的剂量计算。 一、概述 1. 何谓缓释制剂？ 2. 何谓控释制剂？ 3. 缓、控释制剂有哪些优势？ 4. 哪些药物不宜制成缓、控释制剂？ 缓释、控释制剂 有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型。 使人体获得平稳的治疗血药浓度。 使疗效剂量最佳化。 按给药途径分类： 口服、注射、植入、皮肤用缓控释制剂 （一）缓控释制剂的特点 优势： (1) 对半衰期短或需频繁给药的药物，可↓服药次数，↑病人顺应性，使用方便。 (2) 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，↓药物的毒副作用。 (3) 可↓用药总剂量→可用最小剂量达到最大药效。 不足： (1) 在临床使用中，剂量、给药方案调整缺乏灵活性。 (2) 生产设备和工艺费用较昂贵。 不宜制成缓控释制剂的药物： 剂量很大 半衰期很短或很长 溶解度极差 不能在小肠下段有效吸收 有特定吸收部位 （二）名词术语 1. 缓释制剂 (Sustained-release preparations) 中国药典将缓释制剂定义为：“在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂（immediate release）比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂”。 2. 控释制剂 (Controlled-release preparations) 中国药典将控释制剂定义为：“在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂（immediate release）比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂”。 3. 迟释制剂 (Delayed release preparations) 中国药典将迟释制剂定义为：“在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。” 4. 肠溶制剂 (Enteric release preparations) 中国药典将肠溶制剂定义为：“在规定的酸性介质中，不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH 6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂”。 5. 结肠定位制剂 (Colon-specific preparations) 中国药典将结肠定位制剂定义为：“在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即在规定的酸性介质与pH 6.8磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH 7.5~8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂”。 二、设计口服缓控释制剂时应考虑的问题 1. 药剂学缓、控释制剂实现药物体内长效作用的方法为何？ 2. 影响口服缓、控释制剂设计的因素有哪些？ TI—治疗指数； C*max —可耐受的最高血药浓度； C*min —能产生合适治疗效果的最低血药浓度 剂量间隔(τ)和治疗指数(TI)之间的关系 对于具有线性、单隔室模型特性的药物(Theeuwes、Bayne)： τ＜t1/2(lnTI/ln2) 缓、控释制剂： ↓给药次数→↑τ →↑t1/2 延长给药间隔的途径： (1) 修改药物的分子结构→降低药物的消除速度（kel） (2) ↓药物从剂型中的释放速度→↓药物的吸收速度(吸收速度常数Ka不变) 这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。 对于口服缓、控释制剂，利用减小释放速度降低吸收速度以实现体内长效将会受到某些生理因素的制约。 如： 药物在吸收部位的滞留时间(胃肠道的有效吸收时间约为9～12h) 药物有特定的吸收部位 →完全吸收？ 设计缓控释制剂考虑 (1) 药物在释放系统中的行为和状态。 (2) 药物及其释放系统在体内的行为和状态。 （一）药物物理化学性质的影响 1. pKa (解离度)、溶解度 (≥0.01 mg/ml) 药物溶解→溶液→吸收 如果药物在胃肠道的转运时间内没有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限，将会发生什么情况？ 药物的吸收与生物利用度↓。 ↓药物溶解度→长效 不恒定和不完全的吸收 对于水难溶性药物，最好不选择以膜扩散控制为机制的释放系统，此类药物可选择骨架结构的释放系统。 如果以高分子材料包衣控制释放，则药物的溶解速度必须加以