兰州大学药剂学课件 包合技术.ppt

包合技术Inclusion technology 兰州大学药剂教研室 主讲老师:孟庆刚 第一节 概述 包合技术的含义（ Inclusion compound） 一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成的物质叫包合物，这种技术叫包合技术。 最早的包合物是苯二酚对挥发性气体的包合（1886年由Mylius首先观察到），20世纪人们陆续发现大分子包合小分子形成多种包合物，1916年，Wieland发现了络胆酸是去氧胆酸和脂肪酸形成的包合物；1940年Bengen分离得到尿素-辛醇包合物；1948 年发现环糊精（CYD）包合物。 环糊精包合物在药物制剂中应用 增加药物的溶解度溶出度生物利用度 名称 　　溶解度 溶出度 峰浓度 吲哚美辛 　　22.9ug/ml 吲－β－cyd 56.5ug/ml 地西泮 　　55.2 ug/ml 0.59ug/ml 地－γ－ cyd 199 ug/ml 1.05ug/ml 洋地黄 1 洋地黄－γ－ cyd 100 液体药物粉末化及防挥发： 感冒冲剂：处方中含羌活油（淡黄色液体）、异嗅，制粒不易拌匀，极易挥发。环糊精包合后，也太固化便于操作，掩盖嗅味减少挥发37℃3个月加速试验产品无变化。对照品挥发明显，瓶内壁有结晶析出。 掩嗅味降刺激：大蒜精油可以抗癌、抗衰老、降血酯但对胃刺激有异嗅。包合物可克服。 提高稳定性： VD3 60 ℃ 10hr余0％ VD3包合物 60 ℃ 10hr余100％ 包合物的组成和分类 组成：主分子（host molecule)，客分子（guest molecule or enclosed molecule）。 分类： 按包合物的结构和性质（Frank分类法） 多分子包合物 单分子包合物 大分子包合物 按包合物的几何形状 管状包合物 笼状包合物 层状包合物 包合物类型 包合原理 原理：主、客分子进行包合时,相互间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用,包合作用主要是一种物理过程. 条件：主要取决于主客分子的立体结构和两者的极性。 稳定性：依赖于两种分子间的van der Waals引力的强弱，如分散力、偶极子间力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用，多数为几种作用力的协同作用。  大多数CYD包合物组成摩尔比为1:1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子(如甾体化合物)比较复杂，当主分子CYD用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低。 以上说明分子结构是药物与环糊精相互作用中非常重要的因素，主分子和客分子药物包含物的形成，主要是分子间吸引力的结合。 环糊精所形成的单分子包合物，在水中溶解时，整个包合物被水分子包围和溶剂化，包合物仍然稳定。 ?溶剂化合物与包合物有许多相似之处，但两者类型不同。溶剂化合物受化学计量约束，也不存在包合物的空间结构。 包合物示意图 包合材料 环糊精cyclodextrin CYD 结构：环状中空立体筒状 性质：项目 α-CYD β-CYD γr-CYD 葡萄糖单体数 6 7 8 分子空洞内径 0.45-0.6 0.7-0.8 0.8-1nm CS（g/l25℃） 145 18.5 232 结晶形状 针状 棱柱状 棱柱状 环糊精椅式葡萄糖分子构成结构俯视图 环糊精立体结构 环糊精衍生物 目的：改善CYD性质（增加溶解度）更有利于容纳客分子 方法：在β－CYD中引入－CH3、－C2H5、 -(CH2)2-CH2O、葡糖基等。 水溶性衍生物： 羟乙基－β－CYD ：无定形固体、极易溶于水、更易吸潮，无表面活性。 2HP－β－CYD：极易溶于水,溶解度750g/L是难溶药的理想增溶剂、溶血活性低，安全。 2HP－CYD应用： 增大溶解度：Pitha研究了它对消炎药、甾体药、维生素、利尿药共32种药物的增溶效果， 地高辛：50％水溶液中，溶解度＝0.07g/L 地高辛－2HP-CYD包合物，溶解度＝0.68g/L， 包合物可湿性增加溶出增快 剂型：地高辛散 10min释放量5％ 地高辛包合物 10min释放量90％ 包合物使稳定性增加：雌二醇t50%=1.2y, 雌二醇2HP-CYD包合物t50%=4y 环糊精及其衍生物在不同温度时水中溶解度 包