暨南大学药剂学课件第十六章 制剂新技术-包合物-new.ppt

第三篇 药物制剂的新技术与新剂型 第十六章 制剂新技术 第二节 包合技术 学习要求 1. 掌握包合技术及包合物的定义与特点，常用包合材料的种类，包合物制备方法。 2. 熟悉包合物的分类，包合作用的影响因素及包合物验证方法。 一、概述 1. 定义及特点： 包合物（Inclusion compound）：一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内所形成的具有独特形式的复合物。 包合结合的性质：不以化学键结合为特征，包合过程是物理过程，不是化学过程，属于一种非键型络合物。 特点： 溶解度增大(前列腺素E2→注射用粉末) 稳定性提高，刺激性与毒副作用降低(维A酸-β环糊精包合物) 液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发(陈皮挥发油) 掩盖药物的不良气味或味道(盐酸雷尼替丁) 调节释放速率(硝酸异山梨醇酯-二甲基β环糊精包合物片→缓释) 提高生物利用度(诺氟沙星β环糊精包合物胶囊) 上市产品: 碘口含片 吡罗昔康片 螺内酯片 磷酸苯丙哌林片 2. 包合物的组成： 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。 由主分子和客分子两种组分组成。 主分子 (host molecule)：具有包合作用的外层分子称~。 客分子 (guest molecule或enclosed molecule)：被包合到主分子空间中的小分子物质，称~。 3. 包合物的类型： 按主分子形成空穴的几何形状分类 (1) 管状包合物 (2) 层状包合物 (3) 笼状包合物 按主分子形成空穴的几何形状分类 (1) 管状包合物 是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。 尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。 按主分子形成空穴的几何形状分类 (2) 层状包合物 如药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构属于层状包合物。 e.g. 月桂酸钾使乙苯增溶时，形成层状包合物。 乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间， 按主分子的构成分类 (1) 单分子包合物 (2) 分子筛包合物或高分子包合物 按主分子的构成分类 (1) 单分子包合物： 由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。 常用单一的主分子辅料：环糊精(CD, 管状空洞) 按主分子的构成分类 (2) 分子筛包合物或高分子包合物 原子排列成三面体配位体，形成笼状或筒状空洞，包合客分子而形成高分子包合物。 此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。 二、包合材料 （一）? 环糊精（Cyclodextrin, CD） 常见的环糊精：α-CD (6 Glu)、β-CD (7 Glu)、γ-CD (8 Glu) 分子构型较特殊： 上窄下宽中空的环筒状 伯羟基(6-OH)→环筒窄边处 仲羟基(2-、3-OH) →宽边处 环筒外面(孔穴开口处) →亲水性表面 环筒内部→具有一定尺寸的手性疏水管腔 可依据空腔大小进行分子识别 本品对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定。 CD与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。 可利用CD在溶剂中溶解度不同而进行分离。 （二）环糊精衍生物 三、包合作用的竞争性 包合物在水溶液中或含有少量乙醇的水溶液中与客分子药物处于一种动态平衡状态 CD+G CD·G 三、包合作用的影响因素 （一）药物与环糊精的比例 （二）对药物的要求 (大小、溶解性、荷电性) （三）药物的极性或缔合作用的影响 （一）药物与环糊精的比例 大多数CD包合物，主/客分子摩尔比为1:1时形成稳定的单分子包合物。 但体积大的客分子比较复杂。 主分子CD用量不合适→不易形成包合物 （二）对药物的要求 1. 药物分子在水中溶解度↓，CD包合作用↑，包合后溶解度↑。 2. 甲基化β-、γ-CD衍生物中甲基化程度较低的对药物的增溶作用比较强。 3. 荷电药物分子与带相反电荷CD时，CD增溶作用加强。 4. 可离子化的药物分子与CD形成包合物时，其稳定性与药物的状态有关。 5. CD对离子型药物增溶作用与pH有关 。 6. 一些聚合物可与CD形成络合物，可提高CD对疏水性药物分子的增溶作用。 药物分子与CD包合物的表观稳定性常数↑ （三）药物的极性或缔合作用的影响 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，在固态中也能形成； 包合物以晶体存在：客分子→空穴内、晶格空隙中 包合物以溶液存在：客分子→空穴内 与CYD包合药物的状态相关的因素： CYD的种类 药物分子的大小 药物的结构与基团性质 五、常用的包合技术 饱和水溶液法 研磨法 超声波法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 液-液或气-液法 1. 饱和水溶液法 将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、