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一、肾脏纤维化的形成过程; 肾脏纤维化是一个发展过程,是所有慢性肾脏病(CKD)病情进展至终末期肾病(ESRD)的一种病理损伤过程。
各种治病病因引起的CKD,病情进展到终末期肾衰竭(ESRF),其实质是肾脏纤维化、硬化形成造成的,从而导致有效肾单位的丧失和肾功能进行性下降。; 在肾脏纤维化形成过程中,炎性细胞浸润,肾脏固有细胞在致纤维化因子(GF)、细胞因子、生长因子作用下,细胞表型发生转化是肾脏纤维化形成的主要机制。此外细胞外基质(ECM)成分的产生与降解过程失调,导致ECM过度积聚,进一步促进肾脏纤维化、硬化和肾功能进行性恶化及肾单位丧失。; 肾脏纤维化的病理特征:
肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管纤维化、硬化以及细胞外基质ECM过度积聚与沉积并取代健康肾单位造成肾单位逐渐丧失为特征。; 肾脏纤维化损伤后的病理变化:
肾脏纤维化形成中涉及到以下几个环节:
(1)炎性细胞浸润;
(2)肾脏固有细胞损伤、活化、分泌,细胞增殖与凋亡;以及细胞表型转化;
(3)促炎症因子的异常分泌;
(4)细胞外基质异常积聚; ; (5)ECM产生与降解功能失调等多个重要环节造成大量的ECM在肾脏内聚集与沉积并导致肾小球硬化、足细胞丢失;肾小管及间质毛细血管减少、荒废,肾小管萎缩;完整的肾单位逐渐减少直至消失;肾小球滤过率(GFR)进行性下降;最终导致肾功能丧失的病理、生理变化。; 间质纤维化是肾脏纤维形成并导致肾功能衰竭的关键
在肾脏纤维化病理损害中,病情进展到ESRF,肾小管-间质纤维化起决定性作用。只有单纯的肾小球硬化,而没有同时伴有肾小管-间质的炎性细胞浸润和纤维化,一般不会发生肾功能不全。; 而在肾小管-间质纤维化形成中,单核-巨噬细胞、T淋巴细胞浸润引起的间质炎症性反应,促进了间质成纤维细胞活化、增殖以及肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞转分化(EMT)后共同形成的肌成纤维细胞(MyoF)产生细胞外基质(ECM)的主要来源。
; 而MyoF合成与分泌的胶原不易被降解,故而破坏了对ECM合成与降解的动态平衡调节机制,导致大量ECM的异常积聚,破坏了肾脏组织结构,导致功能肾单位逐渐丧失。肾功能进行性恶化到消失是肾脏纤维化形成的最终结局。; 故肾小管-间质纤维化是各类肾脏病发展到终末期的共同途径,再次证实:肾小管-间质纤维化程度与患者的肾功能以及预后密切相关。因此即早有效地减轻与控制间质中的炎性细胞浸润,控制炎症性反应,来防止间质纤维化的发生与发展是可以延缓肾功能恶化进展,患者预后是可以改善与逆转的。
; (一)肾小球硬化形成过程:
1、各种原发、继发致损伤病因,长期持续作用于肾小球,破坏了肾小球内自我调节功能,促使肾小球局部微循环障碍,造成肾小球缺血、缺氧。; 2、由于持续性的缺血、缺氧,导致肾小球毛细血管内皮功能受损,内皮细胞被激活,在单核细胞趋化因子(MCP-1)导引下吸引血循环中的炎症性细胞(白细胞、淋巴细胞、血小板、单核-巨噬细胞)向受损区与系膜区浸润,炎症细胞被激活并释放系列炎性介质如:IL-1、IL-8、TNF-α等,引起肾小球内炎症反应,从而启动了肾小球硬化,肾脏纤维化形成过程。
; 3、在炎性介质、导致的炎症反应不断刺激下,进而促使系膜细胞、肾小球上皮细胞被激活,促使MC增殖、收缩,并表达分泌系列炎性介质、细胞因子(PDGF)、生长因子(TGF-β)、血管活性因子(ET-1、Ang-Ⅱ);促使肾小球上皮细胞足突融合释放促炎症因子,上皮细胞增生等导致肾小球“三高”状态,促使GBM损伤,通透性增加,在临床上会出现蛋白尿、血尿。; 4、在致纤维化因子PDGF、TGF-β反复刺激下,促使MC表型转化成MyoF,并分泌和合成胶原Ⅰ、Ⅲ,细胞外基质(ECM)积聚,并取代肾小球其他固有细胞,破坏其组织结构,肾小球硬化形成。
; (二)肾小管-间质纤维化形成过程
5、来源于肾小球的炎症性细胞(单核细胞与T淋巴细胞)在MCP-1的趋化因子的导向下,向肾间质浸润,并释放系列促炎症因子,如IL-1、IL-2、PDGF引起间质炎症性反应。; 6、在炎症性刺激与来源肾小球的蛋白尿共同作用下,肾小管上皮细胞(TEC)被激活,TEC通过(1)分泌促炎症因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-β、PDGF进一步加重间质炎症性反应,促使TEC增生与肥大。(2)通过分泌内皮素-1(ET-1)与AngⅡ促使小管周围血管收缩,间质缺血,引起TEC凋亡,肾小管萎缩。(3)炎症刺激以及促纤维化因子EGF、IGF、TGF--β的过度反复刺激,促使TEC表形转化成成纤维化细胞(EMT)
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