抗凝药发展进程精要.ppt

华法林 1、华法林为维生素Ｋ拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次用于临床。 2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。 3、口服后很快自肠道吸收，90％与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。 4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。 水蛭素类 1、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。 2、在消化道不吸收，可通过静脉或皮下给药，与凝血酶不可逆地紧密结合。 3、目前被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，也可用于急性冠状动脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。 4、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。 比伐卢定 1、由Medicines公司研发，2000年12月15日FDA 批准在美国上市，用于经皮冠状动脉成形术患者。 2、比伐卢定为注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物，相对分子质量2180。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，静脉用药 15～20 min后出现浓度高峰，半衰期为25min 。可被内生肽与肝脏降解，故肝功能低下者应用较安全。 磺达肝癸钠 1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。 2、属人工合成的特异性活化Ⅹa因子抑制物，为Ⅹa因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-Ⅲ因子结合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增强约300 倍，从而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。 3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-Ⅲ得到充分利用有关。 4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。 5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。 必威体育精装版房颤指南对NOACs的评价 冠心病合并房颤的长期抗栓治疗 NOACs的风险管理 NOACs的药物转换 原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险 肾功能不全患者NOACs剂量推荐 NOACs停药和重启时间 出血并发症的处理 总结展望 ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 IIa抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa(Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X(Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂 2008 2004年希美加群进入临床 IIa 静脉直接 IIa抑制剂 1990s 2006年因为肝脏毒性而撤市 2008年达比加群 — 直接IIa抑制剂 达比加群Dabigatran Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 达比加群(Dabigatran) 一个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物，无需注射皮下注射 剂量确定，患者无需接受凝血监测 较少发生药物相互作用 与华法林相比： 高剂量达比加群能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率，低剂量达比加群与华法林相当 大出血事件发生率与华法林相比相对较低； 研究显示达比加群发生心力衰竭的比例高于华法林。因此，在心力衰竭病人应慎用 不便利性：每日服药2次； 无解毒剂：无相应的解毒剂可以逆转其抗凝作用 ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa(Xa IIa) 低分子肝素 1980s II, VII, IX, X(Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂 2008 2008年利伐沙班进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 利伐沙班 Rivaroxaban 利伐沙班—直接Xa因子抑制剂 利伐沙班：全球第一个口服直接Xa因子抑制剂 商品名：拜瑞妥（Xarelto?) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓