药物设计学(酶抑制剂含实例).pptVIP

构效关系 GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin Replacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in the design of aspartic protease inhibitors Peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors （5）β和γ-环状氨基酸 避免顺反异构 Pro拟似物 β -环状氨基酸 γ-环状氨基酸 一、设计原理与方法肽拟似物设计的策略：3、酰胺键拟似物—假肽设计 假肽：多肽的一个或多个酰胺键被电子等排体取代得到的拟似物。抗酶解 （1）酰胺键的逆转修饰 肽分子结构 偕-二氨基烷基残基 2-烷基丙二酰基残基 反氨基酸残基 （2）酰胺键还原等 -CO-NH- -CH2-NH- -CH2-S-，-CH2-S(O)- -CH2-O- -CH2-CH2- -C(S)-NH- 反式 –CH=CH-，反式 –CH=CF- -C(O)-CH2， -C(O)-CFR（R=H或F） 减少柔性 对甲苯磺酰基-L-苯丙氨酰-氯代甲基酮 （TPCK） 疏水结合口袋 疏水结合口袋 His被烷基化 阻断底物分子进入活性部位的通路，且使酶失活 疏水结合口袋 疏水结合口袋 疏水结合口袋 酶受到抑制 α-糜蛋白酶抑制剂 甲硫氨酸 2、基于机理的不可逆抑制剂 （1）黄素参与的单胺氧化酶（MAO）抑制剂 黄素（在单胺氧化酶上） 巴吉林 降压药 控制机体内生物胺的水平，如去甲肾上腺素的浓度 酶不可逆失活 活性基团 （2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸 磷酸吡哆醛（PLP） 醛亚胺 断键的方向取决于活性部位蛋白质的性质 GABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin （2）依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）抑制剂－氨己烯酸 谷氨酸 以磷酸吡哆醛（PLP）为辅酶 氨己烯酸 （GABA-T）--磷酸吡哆醛（PLP） 氨己烯酸与GABA竞争GABA转移酶 2、基于机理的不可逆抑制剂 （3）β-内酰胺酶抑制剂 舒巴坦 3、过渡态类似物可逆抑制剂 （1）负碳离子样的过渡态类似物 烯醇离子 羧酸负离子 二羟基丙酮磷酸酯 乙醇酸磷酸酯 甘油醛-3-磷酸酯 可作酶抑制剂 （2）正碳离子样的过渡态类似物 异戊烯基二磷酸 中间体 二甲烯丙基二磷酸 异戊烯基二磷酸异构酶 2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸 1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷 Conformycin Deoxyconformycin （3）四面体过渡态类似物 腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂 羟基亚乙基等排体 过渡态抑制剂 肾素的过渡态类似物抑制剂 4、多底物类似物抑制剂 L-天冬氨酸氨甲酰转移酶 N-氨甲酰天冬氨酸 氨甲酰磷酸 L-天冬氨酸 磷酸乙酰-L-天冬氨酸 嘧啶从头生物合成所必需前体 与L-天冬氨酸氨甲酰转移酶的结合强度比前二者高1000倍 5、伪不可逆抑制剂 糜蛋白酶 多肽 催化多肽酰胺键水解 5、伪不可逆抑制剂 糜蛋白酶 催化多肽酰胺键水解 共价加合物 半衰期11h 2-乙氧基-4H-3,1-苯并口恶嗪-4-酮 使糜蛋白酶失活 第二节 肽拟似物 ①肽键的特点：氮原子上的孤对电子与羰基具有明显的共轭作用。 ②肽键具有部分双键性质，因而不能自由旋转。 ③组成肽键的原子处于同一平面，存在顺反异构现象。 ④肽键一般呈稳定的反式构型。 肽单元：肽键与相邻两个碳原子所组成的基团（－Cα－CO－NH－Cα－）。这个单元是一个平面结构，称为肽键平面。 肽键平面 肽键平面可以围绕Cα－C 和 N -Cα单键旋转从而产生肽链的不同构象。 生物活性肽（bioactive peptide）：是沟通细胞间与器官间信息的重要化学信使，通过内分泌、旁分泌等多种方式行使其微妙的传讯功能，从而使机体组合成一个高度协调和严密控制的复杂系统，调节生长、发育、繁殖，代谢和行为等生命过程。由于生物活性肽在体内含量极微，约为10-9～10-6 mol·L－1体液水平，有的肽半衰期短。 如谷胱甘肽、催产素、加压素与