质量疗效一致性.ppt

测定溶出度方法注意事项 1、溶出介质的选择：溶出介质根据样品的溶解度数据和剂量范围进行选择，以满足漏槽条件，漏槽条件规定溶出介质的体积不能少于主药形成饱和溶液所需体积的3倍量。因此，一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小时也可使用常用体积的1/2～3/4。 2、转速的选择：一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关。转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜，如确实需要选择高转速，应进行充分的验证。 六、仿制药疗效一致性评价 3、取样位置和时间及限度的确定：USP规定取样位置为溶出介质表面与搅拌桨或者转篮的顶部中间，离杯壁不少于1cm，取样时间对于速释制剂，试验时间通常为30分钟或60分钟，采取单点取样的方式。缓释制剂通常需要至少3个取样点。通过溶出度均一性试验（考察同一批样品的溶出曲线）和重现性试验（考察至少3批样品的溶出曲线），确定合理的溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6个点，小规格的制剂因采用100～250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。 六、仿制药疗效一致性评价 4、滤膜吸附情况的考察：试验所用滤膜应是惰性的，不能明显吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介质溶出干扰测定的物质。因此应考察所用滤膜对主成分是否有吸附。 5、溶出度测定方法的验证：方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行专属性试验、线性试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。需注意在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介质，应考察辅料在溶出介质中的干扰，药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。 六、仿制药疗效一致性评价 溶出度测试的基本介质 通常采用以下4种溶出介质来模拟： 1) 0.1mol/L盐酸溶液：取氯化钠2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml；中国目前通常采用取9ml盐酸以蒸馏水稀释到1000m1方法； 2) pH4.5醋酸盐缓冲液； 3) pH6.8磷酸盐缓冲液； 4) 水。 对于速释制剂，溶出度测定时间通常为30~60 min；在大多数情况下，单点取样设计足够满足药典的控制目的。根据FDA指导原则中生物药剂学分类系统，高溶解性高渗透性药物（快速溶出药物），如果在15分钟内溶出度达到85%以上，可不再进行曲线考察，单点试验就足够了。 六、仿制药疗效一致性评价 溶出度测试的基本介质 对于缓释剂型测试，至少选择三个时间点，以防止剂量释放不完全，确定体外释放曲线，并要求药物释放完全（80%）。增加采样时间点可能是有用的，最后的时间点的选择是为了反映在开发过程中产生的药物释放曲线。延迟释放剂型通常需要至少设计2个时间点。至于肠溶包衣制剂，包衣的功能通常被证明在酸介质中的抗酸能力，然后通过在一个较高的pH值缓冲介质溶液中溶解。酸中释放时间通常是2小时，与速释制剂在缓冲液中释放时间类似。对于没有进行肠溶包衣的缓释剂型，测定方法是不同的。与延迟释放不同，通过实验设计、PH值变化、多元设计不能确定释放的机制，因此，可能需要确定的时间范围和相应的百分比范围。 六、仿制药疗效一致性评价 建议采用至少4条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则建议如下： 普通制剂 (1) 酸性药物制剂 pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水； (2) 中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水； (3) 难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水； (4) 肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水。 缓、控释制剂 pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8~7.5和水； 为什么用多种介质？一个优质药品，应在一定pH值范围内（即多种溶出介质）有良好的溶出，保证患者服用后，在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效。 六、仿制药疗效一致性评价 四条溶出曲线的建立 生物药剂学分类系统（BCS，Biopharmaceutics classification system）根据药物溶解性质和渗透性差异将药物分为四类。对于体外四条溶出曲线而言可根据溶解性质的差异将BCS分为A 类（I和Ⅲ）和B类（Ⅱ和Ⅳ）。根据pH-溶解度的差异性，也可以将化合物分为两类：一类是溶解度不存在pH依赖性或差异性。暂且将饱和溶解度无pH依赖性的原料药分为a类。另一类是溶解度存在pH依赖性或差异性，其饱和溶解度随pH值增加而增加，或随pH值增加而降低。将这类化合物分为b类，比如布洛芬、双氯芬酸钠等。双氯芬酸钠在不同介质中的饱和溶解度差异性较大，再结合根据上述BCS