利多卡因固体脂质纳米粒的研究-生物制药工程专业论文.docxVIP

A Dissertation Submitted in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Doctor of Philosophy in Biopharmaceutical Engineering Study on Lidocaine Loaded Solid Lipid Nanoparticles Ph.D. Candidate : Fujian Leng Major : Biopharmaceutical Engineering Supervisors : Prof. Wei Liu Prof. Xiangliang Yang Huazhong University of Science Technology Wuhan 430074, P.R.China Feb, 2012 独 创 性 声 明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体 已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以 明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本论文属于 必威体育官网网址□，在 年解密后适用本授权书。 不必威体育官网网址□。 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 华 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 I I 摘 要 局部麻醉药在各种类型的疼痛治疗方面发挥着重要作用。利多卡因是酰胺类的局 部麻醉药，具有起效快、粘膜穿透力较强及安全范围较大等特点，表面麻醉、浸润麻 醉、周围神经传导阻滞及硬膜外麻醉均有良好的效果，广泛应用于区域阻滞、术后镇 痛和其它急慢性疼痛的治疗。然而，利多卡因短暂的作用时间也给临床用药带来许多 不便，已有多种方法应用于延长利多卡因的作用时间，效果均不理想。本文以固体脂 质纳米粒（SLN）作为局部麻醉药利多卡因的新型缓释载体系统，以期延长药物局部 麻醉作用时间。开展的主要研究工作如下： 1．考察载利多卡因固体脂质纳米粒的制备方法，进一步采用单因素考察与正交设 计相结合的方法对利多卡因 SLN 的处方及制备工艺参数进行优化筛选。以单硬脂酸 甘油酯（monostearin, MS）、硬脂酸棕榈酸甘油酯（glyceryl palmitostearate, GP）和硬 脂酸（stearic acid, SA）三种不同的脂质材料为基质，选择 Poloxamer 188 作为表面活 性剂，采用高压匀质方法制备利多卡因 SLN。对制备的载利多卡因 SLN 进行表征， 采用光子相关光谱（PCS）法测定粒径及其分布，测定纳米粒的表面电位；采用透射 电镜（TEM）对纳米粒的微观形貌和结构进行表征；采用粉末 X 射线衍射（PXRD） 对药物在纳米粒中的物理状态进行表征。结果表明，利多卡因 SLN 平均粒径为 143.0～ 388.4 nm，多分散指数（PDI）为 0.286～0.445，zeta 电位为－17.5～－24.3 mV；呈类 似球形的形态；所载药物以无定形状态分散在 SLN 中。 2．通过加入各种冻干保护剂后对利多卡因 SLN 混悬液冻干样品进行综合评分， 以外观形状、色泽、再分散性为指标，确定以 6%海藻糖作为利多卡因 SLN 的冻干保 护剂。 3．建立了以 0. 5%磷酸二氢铵-甲醇（25:75，v/v）为流动相的高效液相色谱法测 定利多卡因含量的检测方法，经方法学考察，所建立的分析方法重现性好，准确度高。 采用动态透析法测定利多卡因 SLN 在生理盐水和 pH7.4 的 PBS 中的药物释放行为， 结果表明，利多卡因 SLN 具有体外延迟释放行为，其中硬脂酸棕榈酸甘油酯为脂质 II II 材料制备的载利多卡因 SLN（GP SLN）的缓释效果最好，在生理盐水和 pH7.4 磷酸 盐缓冲溶液中的 48 h 内累积释放百分率分别为 71.59 %和 69.01 %。其它依次为硬脂 酸甘油酯 SLN（MS SLN）和硬脂酸 SLN（SA SLN），在上述两种介质中的 48 h 累积 释放百分率分别为 77.14 %、79.54 %和 86.78 %、88.46 %。 4．研究了大鼠硬膜外腔注射不同脂质制备的利多卡因 SLN 的药效学，