新药的设计与开发.ppt

第十三章新药的设计与开发第一节 药物作用的生物学基础 理化性质对药效的影响 主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。 1. 溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。 而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。 过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以油水分配系数表征药物极性的大小。极性基团的引入可以增大药物的极性。 2. 解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式更易发挥作用。 酸性药物的吸收情况； 碱性药物的吸收情况。 二、新药开发的途径与方法 新药的创制，大体可以分成四个阶段：生物靶点的选择，检测系统的确定，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。 检测系统就是建立生物模型，在体内或体外，定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关。 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。 1、先导物的产生1.1 天然活性物 如从微生物资源的开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。 2．生物化学为基础 从5-HT到非甾体抗炎药吲哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。 3. 基于临床副作用4. 基于生物转化 如从非那西丁到扑热息痛；保泰松的代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。 4．药物合成中间体 如保肝作用的五味子丙素到联苯双酯。5．组合化学方法产生的先导物6．基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 7．反义核苷酸 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。 8．幸运发现的先导物 二、先导化合物的优化1. 剖裂法 当先导物为复杂结构如天然产物时，常常用此方法来优化结构。如五环系的吗啡，四环系的吗啡喃，二环系的哌替啶。 2. 类似物 这种方法更常用，即对先导物结构作局部变换或修饰。如改变分子的大小，设计同系物，引入双键的插烯规则，引入或出去手性中心，改变官能团以改变空间位阻，链状变环状或环状变链状等，柔性与刚性分子的变换，基团位置和方向的改变，分子的电荷分布状况的改变。 生物电子重排：指一组具有相关物理或化学性质的分子或基团，有相同的价电子数和排布。P108, Tab.4-3，书中也介绍了一些实例。实际上，我们已经遇到过很多这方面的实例。 3．孪药(Twin drug) 两个相同或不同的药物通过共价键连结，成新的药物。一类特殊的前药，另一类则与共价键相连，两个药物作用于不同的位点，产生新的更强的药物。如扑炎痛， 4．前体药物的设计 改善吸收，改变药物动力学，药物的特异性提高，药物的稳定性，溶解度，气味，刺激性等。 前药应满足以下要求： 原药与暂时转运基团以共价键连结成前药，在体内断裂又转化为原药。前药无活性或活性很低。前药和暂时基团都无毒性。 前药在体内代谢是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的浓度，并且应直接减低前药的其他部位的直接代谢。 1). 提高脂溶性 如氨苄西林到匹氨西林(Pivampicillin), 氨苄西林与舒巴克坦组成的前药舒他西林等。 2). 部位特异性 如环磷酰胺，磺硫嘌呤钠等。3). 增加药物的稳定性 如维生素A的醋酸酯, E的醋酸酯。 4). 消除不良气味 如氯霉素的棕榈酸酯, Triclofos。5). 延长作用时间6). 增加水溶性 5. 软药 本身有活性也就是有治疗作用的新NCE