第8章胃肠道毒理学.ppt

* 药物通过微绒毛后，进入固有层。固有层含有毛细血管，淋巴细管以及神经纤维。药物吸收的途径可以通过毛细血管被血液带走，也可通 过乳糜淋巴管到淋巴管，但绒毛中的血流速变比淋巴液快500一1000倍，故在吸收过程中淋巴系统的作用仅占一小部分。 小肠吸收的机理与胃相似，也是通过简单扩散，但小肠内容物酸碱度与胃不同，相对趋向于中性(pH＝6．6)，因此，药物的电离度情况与在胃中不同，例如弱 碱性药物在胃个高度电离，脂溶性低，因而不易被吸收；而在小肠中则主要呈低电离度的脂溶性形式，因此，易被吸收。弱酸性药物则与此相反。在小肠中不易被吸收；但事 实上由于小肠具有极大表面积，绒毛和微绒毛可使其表面积增加600倍左右。因此，小肠也可吸收相当数量的弱咳性药物。小肠的pH约5—7是弱碱性药物的理想环境。 * 关于肠道和药物的关系,有两个重要问题需要掌握 大肠和小肠的分泌和蠕动对维持正常消化吸收及水电解质平衡起重要作用 强烈或持久的蠕动和分泌会引起腹泻 肠道的正常分泌活动对消化食物和维持pH值及酸碱平衡起重要作用。肠液的 分泌是一种神经原性反应．神经冲动起始于小肠粘膜或其它区域。 * 以细胞色素P450(cytochrome P450，CYP 450s)为代表的I相酶主要催化底物的氧化、还原、水解反应，在药物分子上引入了某些极性基团如-OH，-COOH，-NH2或-SH等，因而水溶性增加；而Ⅱ相酶如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP—glucuronyltransferase，uDPGT)、谷胱甘肽巯基转移酶(glutathione s transferase，GST)等则主要参与结合反应，药物经第I相酶代谢后引入分子上的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸或甘氨酸等结合，形成水溶性复合物，从尿和胆汁排出体外 许多植物食品中含有生氰的糖苷类，在胃肠道内水解生成的氰化物容易引起中毒。如苏铁在β—葡糖苷酸酶作用下．生成的苷元具有肝毒性和致癌性．且毒性 和酶的活性呈正相关。 * 通常情况下，肠道上皮能有效地阻止微生物的入侵，同时又能吸收营养物质，控制水和电解质的吸收。当上皮的破坏超过了其代偿能力时，上皮屏障功能受到破坏. 神经刺激：拟副交感神经类药物(如新斯的明)引起分泌过多及肠蠕动激进，导致严重腹泻;副交感神经阻滞剂(如阿托品、颠茄生物碱)引起分泌低下和蠕动迟缓。这类药已用于治疗腹泻。 2某些毒物或药物的强渗透性效应能引起腹泻。因为水能在高浓度 盐溶液成亲水胶体的作用下进入肠腔，所以高浓度钠盐溶液，硫酸盐溶液或不可吸收的 碳水化合物可作为导泻剂。 3前列腺素能增加粘液的分 泌，并能促进水和电解质转运到肠腔i组胺是胃酸和胰液分泌强力刺激因子。 4腺苷酸环化酶被某些毒物或药物(如霍乱毒素)激活后刺激小肠分泌大量的液 体，使小肠的再吸收处于超负荷状态、就有可能导致丧命的腹泻。 * )毒物或药物干扰肠道的分泌活动会减少营养物质吸收：胆计分必物减少，可影响脂肪或脂溶性维生素的吸收；胰脂肪酶的活性受毒物或药物的 影响后，可导致脂肪吸收障碍。 抗生素能引起菌群失调，从而使一些能产生毒家的菌群大量繁殖.林可雷素和四环素被认为能引起校状芽胞杆菌大量繁殖，导致急性中毒性结肠 炎，伴随腹泻和腹绞痛症状。严重腹水可出现休克。 第八章药物对胃肠道的毒性作用 (Toxic effects of drugs on intestines and stomach) 口服药物的吸收 口服药物的吸收主要通过胃肠吸收。而胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过简单扩散，少数是通过主动转运。 胃肠壁对药物吸收的难易受着多种因素的影响如酸碱度等。药物在小肠部位的吸收最为重要。 药物透过消化道的上皮细胞 进入门静脉或淋巴管 转运至循环系统是口服给药的吸收过程。 细胞膜脂质双分子层 膜结构中存在许多特殊的载体与酶促系统，能与某些药物专一地结合 第一节 胃肠激素与胃肠运动 胃肠运动受两方面方面因素调节，一是肠道神经系统，一是体液因素。而胃肠激素—胃肠肽对两者均有重要调节作用。它们不仅以内分泌方式影响胃肠运动，而且还作为肠道肽能神经纤维的神经递质对胃肠运动进行调节。 胃肠肽中、以内分泌为主要作用方式的有胃泌素(GAS)、胆囊收缩素(CCK)、促胰液素(SEC)、胃动素(MOT)、胰多肽(PP)、抑胃肽(GIP)等；而以胃肠神经肽为主要作用方式的有血管活性肠肽(VIP)、P物质(sP) 、生长抑素(SS)、甘丙肽(GAL)、脑啡肽(ENK)等。 药物可通过对胃肠肽的干扰影响胃的功能。 第二节 药物对胃肠道毒性作用及其机理 一、上消化道（口、咽和食管） 直接接触未经溶解或代谢的药物． 1．作用因素： 引起口、咽和食管直接 刺激的常见药物或有毒物，如酸、碱、 甲醛、烃类物、酚