贝伐珠单抗之结直肠癌篇.ppt

肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 安维汀：抑制VEGF产生的3个效应 安维汀作用于微环境 贝伐珠单抗（Bev）通过精确抑制VEGF，在转移性结直肠癌（mCRC）、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤、卵巢癌等多种实体肿瘤中获得了多项成功的Ⅲ期确证性试验数据，从而成为了首个被批准用于肿瘤治疗的抗VEGF药物和目前获批治疗实体瘤适应症最多的抗VEGF药物。 2004年，Ⅲ期AVF2107研究 无进展生存期 总生存期 无论患者KRAS基因是否有突变，均可从中获益。对于KRAS野生型，联合贝伐组可使中位PFS和总OS期分别延长6.1个月（13.5对7.4）和10.1个月（27.7对17.6），对于KRAS突变型，联合组仍能使中位PFS和总OS期分别延长3.8个月（9.3对5.5）和6.3个月（19.9对13.6） 基于此项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。 N016966 研究 探讨贝伐与奥沙利铂连用 贝伐珠单抗组的总体人群、持续治疗人群的PFS均显著优于安慰剂组 （9.4个月对8.0个月） BEAT 试验在41个欧美国家开展，共入组1965例晚期结直肠癌初治患者，接受任意一种贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗（包括贝伐+单药氟尿嘧啶、贝伐+氟尿嘧啶+奥沙利铂或贝伐+氟尿嘧啶+CPT-11）直至疾病进展。 结果发现总体TTP达到11.3个月，PFS10.8个月，OS为22.7个月，且各实验组没有显著差异，体现了贝伐珠单抗的疗效不依赖于所联合的化疗方案。 2007年随机多中心试验（ARTIST）旨在评价Bev联合mIFL方案用于中国转移性结直肠癌患者一线治疗的疗效及安全性 结果显示：联合组的中位PFS（8.3个月对4.2个月），中位OS(18.7个月对13.4个月)，联合组显著改善了PFS、OS，且可降低疾病进展风险56%，降低死亡风险38%。 结论：贝伐珠单抗联合mIFL用于中国mCRC患者的一线治疗安全、有效。 mIFL方案（CPT-11 125mg/m2，四氢叶酸 20mg/m2静推，5-fu 500mg/m2）每周给药，给药4周，6周一周期；Bev 5mg/kg 两周给药一次 2007年Ⅲ期E3200研究 Bev联合FOLFOX4用于既往治疗过的转移性结直肠癌 结果显示：联合组的中位生存期（OS）12.9个月对10.8个月 无进展生存期（PFS）7.3个月对4.7个月 客观缓解率（RR）分别为22.7%对8.6% E3200研究中贝伐珠单抗延长生存期仅为2.1个月，推测可能与接受二线治疗的患者肿瘤负荷相对较大，分泌更多VEGF有关 鉴于目前的循证医学证据，选择联合贝伐珠单抗的一线治疗转移性结直肠癌的策略是合理和正确的，多数专家认为患者一线时应接受Bev治疗，而抗EGFR治疗应被用于三线及以后的治疗或拯救治疗中。 肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期 肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移 微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用 重组、人源化 单克隆抗VEGF抗体 1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9 安维汀—首个抗血管生成药物 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓ 残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长 肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞营养供给 安维汀 存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 抑制新生和再生血管的生长 持续抑制残存和新生肿瘤细胞 化疗联合安维汀 1 ＋ 1 2 肿瘤治疗的新理念 Anti-angiogenesis 联合抗细胞增殖的策略 （简称 A+策略） IFL 推注 5-FU 500 mg/m2亚叶酸钙 20 mg/m2依立替康 125 mg/m2用药 4/6 周 疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗 贝伐单抗 5 mg/kg 每2周1次 先前未曾治疗的转移性 CRC PD PD 推注IFL + 安慰剂（n=412） 推注IFL + 贝伐单抗（n=403） 疾病