第5章药物代谢.ppt

第五章 药物代谢(DRUG METABOLISM) 第一节 概 述 一、定义 代谢又称生物转化(biotransformation), 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。 反映了机体对外来药物的处理能力。 代谢产物通常极性升高。 代谢使药物的药理活性发生改变。 代谢是药物从体内消除的主要方式之一。 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性?，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性?，如非那西丁→对乙酰氨基酚 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一、药物代谢酶系统 药物在体内进行代谢时，大多数情况下要依赖酶的催化，主要位于细胞的内质网、微粒体、溶酶体等位置上，依据药酶的存在位置分为两大类： 微粒体酶系 药物代谢酶 非微粒体酶系 微粒体药物代谢酶系 哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统，或称单加氧酶。 在药物代谢中，P-450是氧化反应催化过程中的重要物质。 P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素，它在还原状态下与CO结合，在450nm处有明显的吸收，故得名。 肝微粒体混合功能氧化酶系统催化氧化反应特异性不强，可作用于多种反应。 CYP450酶生物学特性 （1）专一性低 （2）饱和、竞争性抑制、可诱导 （3）存在明显的种属、性别和年龄的差异。 （4）具有多型性，是由多种酶系组成的超级大家族。 存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。 通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。 只催化少数药物。 二、药物代谢的部位 代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。 有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。 1.肝——肝细胞微粒体中有代谢酶； 肝脏血流量大，药物大量分布 肝脏是药物代谢的主要部位 2.消化道——胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产生的酶类。 3.肺——与药物相关的代谢酶浓度较低。 4.皮肤——表皮也可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。 二、代谢部位 5.脑——代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。 如：左旋多巴 多巴胺（多巴脱羧酶）治疗帕金森病 6.鼻粘膜——代谢酶活性低，是挥发性物质进入体内最初的接触部位 如：烟草中二乙基亚硝胺代谢产生毒性癌变 7.肾脏——分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。 常见的药物代谢酶系： 混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各种功能基的转移酶。 三、首过效应与肝提取率 首过效应（first pass effect）：吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少，使得药物的生物利用度明显降低。 为避免首过效应，可采取以下给药方法 舌下 直肠给药 经皮给药：贴剂 气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收 口腔粘附剂：口腔粘膜吸收 三、首过效应与肝提取率 药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述： CA：进入肝的药浓度；CV：流出肝的药浓度 ER：0~1。 ER高的药物，受肝血流量影响大； ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。 肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。 单位：ml/min或L/h。 Q：肝血流量 药物代谢发生在肝组织内，只有游离型的药物才能进入肝组织被代谢。 与血细胞和血浆蛋白结合的药物不能进入肝组织，不能被代谢。 药物与肝组织的亲和力影响肝组织中药物浓度，亲和力高则肝组织中药物浓度高，药物被代谢量多。 第三节 药物代谢反应的类型 第一相反应——引入官能团 （氧化、还原、水解） 大多脂溶性药物代谢后生成极性基团，极性增大，脂溶性降低，利于排泄。 第二相反应——结合反应 药物的极性基团--第一相反应生成极性基团与机体自身成分结合。 （第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。 第一相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 氧化反应 1、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 N-氧化、S-氧化 芳环、非芳环的羟化 脱氨基化、脱硫作用 2、非微粒体酶系的药物氧化 醇、醛