第九章化学治疗药教学课件.ppt

广谱抗寄生虫药 对日本血吸虫有杀灭作用 低浓度时（5μg/ml），可刺激血吸虫使其活性加强 较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低 【作用】 【作用机制】 对虫的糖代谢有明显的抑制作用 影响虫对葡萄糖的摄入 促进虫体内糖原的分解 使糖原明显减少或消失 三、抗疟药 已经受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病 传染源 分类 奎宁及其类似物 氯喹及其类似物 伯氨喹 乙胺嘧啶 青蒿素及其衍生物 奎宁(Quinine) 【结构特点】 1 2 3 4 5 6 7 8 9 喹啉环 奎核碱 ＊ ＊ ＊ ＊ 1820年 从金鸡纳树皮中提取得到 Quinine 【发现】 全合成 【立体化学】 光学活性的差别 导致药效不同 Quinidine对Chloroquine敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比Quinine大2~3倍， 在体内也有相同的结果 Quinidine比Quinine有更大的心脏副作用和降血压作用 【代谢】 口服后迅速并完全被吸收 主要代谢途径 为羟基化 羟化 在喹啉环的2位 其次 在喹核碱的6位 【结构改造】 ☆ 封闭2位避免生物氧化，开发2-取代喹啉 醇类抗疟新药 甲氟喹 (Mefloquine) 能与细胞膜结合， 有杀红内期原虫的 长效作用 2 ☆ 将奎宁的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，得到 前药优奎宁(Euquinine) ※ 适用于儿童 【不良反应】 ☆ 发生金鸡纳反应： 恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力 减弱，甚至发生暂时性耳聋 ☆ 低血糖 能刺激胰腺释放胰岛素 磷酸氯喹(Chloroquine phosphate) N1，N1-二乙基- N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺 二磷酸盐 N4-（7-Chloro-4-quinolinyl）-N1，N1-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate 1 1 4 2 7 4 【结构特点】 喹啉环 碱性氨基 氯原子 外消旋体 1 1 4 2 7 4 ＊ 【发现】 战争的产物，通过药物筛选得到 氯喹 伯氨喹 -影响DNA复制 分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物 影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成 【作用机制】 1 1 4 2 7 4 -细胞液的pH值变化 Chloroquine为弱碱性药物 大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH值增大 形成对蛋白质分解酶不利的环境 使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏 可干扰疟原虫的繁殖 【作用机制】 【吸收和分布】 口服经肠道吸收迅速而完全 1~2小时达血药浓度峰值 Chloroquine在有疟原虫的红细胞内高度浓集 有利迅速杀灭红细胞内裂殖体 C有疟原虫的红细胞内 C红细胞内 C血浆 10~20倍 25倍 【代谢】 ◆ 去乙基氯喹 -对于敏感的恶性疟，与氯喹等效 -对于耐药的恶性疟原虫，活性明显减少 青蒿素(Artemisinin) 过氧桥的倍半萜内酯 我国在1971年 从菊科植物黄花蒿提取 新型结构的具有过氧桥的倍半萜内酯 【发现】——青蒿素 口服活性低、溶解度小、复发率高 合成或半合成大量的衍生物 C-10羰基还原得到二氢青蒿素 为Artemisinin在体内还原代谢物 抗鼠疟比Artemisinin强一倍 【发现】——青蒿素衍生物 二氢青蒿素 (Dihydroartemisinin) 脱氧胸腺 嘧啶核苷 赤型-齐多夫定 苏型-齐多夫定 能进行磷酸化，具有活性 【代谢】 口服吸收迅速，生物利用度不高，在肝脏 内代谢，主要是5位上羟基与葡萄糖醛酸结合 【药物的相互作用】 肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒 -肝功不良者易引起毒性反应 抑制本品与葡萄糖醛酸结合 -扑热息痛、阿司匹林、苯二氮卓类、吗啡等 减少AZT的消除 -甲氧苄啶、西咪替丁 增加血清浓度 -美沙酮 【副作用】 骨髓抑制、贫血、白细胞减少和淋巴结肿大， 头痛、肌痛、发热、寒热、呕吐、厌食等 【耐药性】 耐药性主要与HIV-1合成逆转录酶的pol基因 区发生多点突变有关。 【构效关系】 【同类药物】 扎西他滨 (Zalcitabine)(ddc) 司坦夫定 (Stanvudine)(d4T) 拉米夫定 (Lamivudine)(3TC) 阿昔洛韦(Acyclovir)(ACV) 9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤 2、开环核苷类 无 环 鸟 苷 1 2 3 4 5 6 7 8 9 第一个上市的非糖苷类核苷类似物 开环核苷类 【结构特点】 1 2 3 4 5 6 7 8 9 只在感染的