耐药背景下抗感染治疗的再思考 以MIC、PKPD优化抗菌治疗--孙树梅.ppt

* * * * * * * * * * * * * * 浓度依赖性及时间依赖性长PAE抗生素 AUC24h/MIC及Cmax/MIC 的最大化 增加剂量与Cmax呈线性关系 Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9. 替加环素单剂剂量(mg) 一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数 以替加环素为例，随着单剂剂量的增加，Cmax也随之增加，呈线性关系 Cmax(ng/ml) 替加环素单剂剂量(mg） 替加环素单剂剂量(mg) AUC(ng·h/ml) 以替加环素为例，随着单剂剂量的增加，AUC也随之增加，呈线性关系 增加剂量与AUC呈线性关系 一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数 Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9. 以替加环素为例，剂量提高，PTA*也随之升高 治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98% *PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染 cSSSI患者(AUIC17.6) cIAI患者(AUIC6.96) 治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6% 一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性 Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7. 临床和细菌学疗效与AUC0-24/MIC正相关 AUC0-24/MIC与临床疗效显著相关 细菌学 患者数据来源于多中心、双盲、随机对照研究，入选接受接受替加环素(±头孢他啶和/或氨基糖苷类)治疗后临床和微生物学可评估的HAP患者233例，评估替加环素临床疗效与PK/PD的关系 Bhavnani SM,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012;56(2):1065-72. AUC0-24/MIC 预期临床成功率 AUC0-24/MIC分布比例 预期细菌学成功率 AUC0-24/MIC分布比例 AUC0-24/MIC AUC0-24/MIC与细菌学疗效显著相关 P=0.023 P=0.031 0.9 0.35 回归函数 回归函数 95％逐点置信区间 95％逐点置信区间 以替加环素为例，治疗HAP的临床和细菌学疗效与AUC0-24/MIC显著相关，AUC0-24/MIC越高，预期临床和细菌性成功率越高 PK/PD概述 PK/PD与抗感染治疗方案的优化 重症患者的个性化治疗 危重病人药代动力学的变化 肝功能障碍: 缺氧或脓毒症致CYP↓,血流↓和血浆蛋白结合力↓ 呼吸功能衰竭: 呼吸性酸/碱中毒,低氧血症,机械通气 肌肉异常:肌肉质量↓，横纹肌溶解引起肾衰竭 广泛性创伤：AAG（α1-酸性糖蛋白）和细胞因子影响蛋白结合力和代谢 内皮功能障碍: 总液体量↑，蛋白水平变化 内分泌功能障碍:应激反应, 肾上腺、甲状腺、胰腺功能障碍 心功能衰竭:肠道吸收↓，肝肾灌注↓,液体潴留和代谢性酸中毒 肾衰竭:药物排泄过程改变, 液体潴留,酸碱失衡,肾脏替代治疗 中枢神经系统功能障碍: 通气改变,合用抗癫痫药物,植物神经功能紊乱 胃肠功能障碍: 肠内给药途径的丧失,肠液PH值变化,饮食失常 脓毒症改变PK和PD 体外循环 急性肾衰竭者，药物清除率改变，分布容积增加 ? 血浆药物浓度 如果药物剂量不随之改变–非最佳的治疗方案! 非最佳的临床结局 毛细血管渗漏和/或蛋白结合力改变 脓毒症 心输出量增加 清除率增加 表观分布容积增加 低血浆药物浓度 器官功能正常 表观分布容积不变 正常的血浆浓度 终末期器官功能障碍（如肾脏、肝脏） 清除率降低 高血浆药物浓度 ICU 的细菌敏感模式 ICU内病原体对抗生素的敏感性下降 需要增加剂量以达到PK/PD的目标值 AAC 2010; 54(6): 2360-4 如碳青霉烯类 设定 PD目标值为 40% 或 100% f TMIC 目标浓度 4 mg/L Vs 8 mg/L 使用1g剂量与2g剂量时明显差异！ C峰值 C谷值 时间 血浆浓度 对照组患者 MIC MDR 细菌 AUC / M