原料药制造商( 规格制定; CoA) - 财团法人医药品查验中心.ppt

植物藥新藥研發於化學製造管制方面之法規科學考量 張琳巧博士 財團法人醫藥品查驗中心 定義 本基準 (植物藥新藥臨床試驗基準) 所稱之植物藥品，包括植物材料、藻類、大型真菌或前述的複方製成的藥品，但不包括以下各款情形： (一) 由基因轉殖植物而來的材料 (亦即以重組去氧核糖核酸技術或基因選殖的植物)。 (二) 植物性來源的高純度物質 (例如紫杉醇)，或化學修飾物 (例如以山藥萃取物合成的雌激素)。 植物藥新藥之特色 衍生自植物物質，且通常製備成複雜的混合物 活性成分及生物活性可能尚未確認 應以一系列的測試與管制，來確保其基原、純度、品質、力價、效價與一致性 階段性之法規科學考量 第一期與第二期臨床試驗申請案 (III) 已合法上市且無安全性疑慮之植物性產品 未上市植物性產品與已知有安全性疑慮產品 第三期臨床試驗申請案 (III) 法規科學考量重點 源頭管控 製程管控 規格 指紋圖譜 安定性 源頭管控 基原鑑定 -誤用/不當代用事件 Aristolochic acid nephropathy (AAN) 比利時 減重藥* (~1992) 以Aristolochia fangchi (廣防己)** 代替Stephania tetrandra (漢防己) 源頭管控 基原鑑定 Phase I/II 未上市的植物藥藥材 (植物與植物部位) (簽名於證明書) 如可行時，對於已在國內上市的植物藥藥材，也應提供 Phase III 應提供 源頭管控 種植採集相關管控 (GACP) 源頭管控 種植採集相關管控 (GACP) 源頭管控 種植採集相關管控 (GACP) Phase I/II 未上市的植物藥藥材: 所有種植者與供應商的清單 (包括其姓名與地址)。如可行，並應提供採集地點；栽植條件；採集時的植物生長階段；採集時間；收集、沖洗、乾燥與防腐程序；處理、運送與儲存條件之資料。 Phase III 有關種植者、供應商、栽植條件 (包括使用的農藥)、採集地點、採集時間 (包括植物於採集時的生長階段)、處理與運送的資料皆應提供。 製程管控 製程管控 製程管控 Phase I/II 已上市且無安全性疑慮 原料藥: 一般製備的方法 (例如：研磨、煎煮、壓榨、水萃或酒萃)；詳實發酵條件與其製程方法 (如有) 成品: 定性定量描述，製造步驟說明 未上市與已知有安全性疑慮 原料藥: 定性定量詳細描述，植物原料藥製程的描述，應包括植物藥藥材量、使用的溶劑、萃取方法及/或乾燥方式和產率。其中，以植物藥藥材的原始量對應於萃取量的製程產率也應該表示之。對於利用多種植物藥藥材產出的多種藥草原料藥，每種藥材的量及加入、混合、研磨、及/或萃取的順序皆應提供。若多種藥草原料藥是以組合兩種或多種處理後的植物原料藥而獲得，則製造任一植物原料藥的製程應分別描述之，若此製備中包括發酵過程時，則需提供較詳實之發酵條件與其製程方法。 成品: 定性定量及製程描述 製程管控 Phase III 藥材: 描述植物藥藥材的製備，包括收集、清洗、乾燥、保存及/或去毒與防腐程序，並應敘明使用的設備與藥材量、處理的溫度與時間、製程中管制與產率。 原料藥: 此描述應包括植物藥藥材量、設備、溶劑；混合、研磨、萃取及/或乾燥等的溫度與時間；產率及製程中管制。對於利用多種植物藥藥材生產的多種草藥原料藥，每種藥材的量及加入、混合、研磨、及/或萃取的順序皆應提供。若多種草藥原料藥是以組合兩種或多種處理後的植物原料藥而獲得，則製造任一植物原料藥的製程應分別描述之，若此製備包括發酵過程時，則需提供較詳實之發酵條件與其製程方法。 成品: 劑型的定性描述與配方組成。若未提供批次記錄時，需有詳細的製程描述。此描述應包括稱重、混合、調和、過篩、製程中管制及其他製程等。 規格 Phase I/II 未上市與已知有安全性疑慮 原料藥: 每批次原料藥執行的品質管制測試、使用的分析方法及其測試結果，至少應包括下列項目: 1. 外觀。 2. 光譜及/或層析的指紋圖譜所進行的化學鑑定。 3. 活性成分或指標成分的化學含量分析。 以數種植物藥藥材混合後製備而得的原料藥，當其活性或指標成分為已知 時，則應加以個別定性與定量。 4. 當活性化學成分未知或無法定量時，若可行，可使用生物活性分析。若植物原料 藥被視為強效 (亦即高度活性)、具毒性、具成癮性或濫用的可能 (如麻黃或大 麻)，應對活性成分進行化學含量及/或生物活性的測試。 5. 相對於植物藥藥材的濃縮倍數。 6. 重金屬。 7. 微生物限量。 8. 動物安全性測試 (若適用)。 9. 必要時，與製程有關之其他檢驗。 規格 Phase I/II 已上市且無安全性疑慮 (如無臨床試