第四章：影响药物作用因素.ppt

Zhou HH 药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。 CYP2C9基因多态性 CYP2C9基因多态性 除了编码区，在CYP2C9 基因的5’非编码区发现了7种单核苷酸多态性 (SNPs)。 一名沈阳药科大学药物代谢实验室的人体实验中检测到的氯诺昔康弱代谢者： 一名健康的中国湖南籍汉族男性志愿受试者，23岁，身高168㎝，体重约60 kg。氯诺昔康血药浓度下降速度比其他17个同组接受测试的其他受试者慢几十倍，是典型的氯诺昔康弱代谢者。 ◆ CYP2C9*1/*1 (n =13), □ CYP2C9*1/*3 (n = 7), △ CYP2C9*1/*13 (n = 3) * * 第四章 影响药物作用因素 Factors affecting drug response 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors 机体方面的因素 Biological Factors ● ● 第 一 节 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors 第四章 药物剂型和给药途径 （1）药物剂型 （2）不同厂家生产的同种药物 （3）不同的给药途径产生不同的作用和用途 2. 联合用药 （1）配伍禁忌：体外相互作用 （2）体内相互作用 药代动力学性药物相互作用： 四环素+抗酸药含Fe2+、Ca2+发生络合吸收 华法林+保泰松类 血浆蛋白结合 出血； 药物代谢的诱导和抑制。 药效动力学性药物相互作用： 生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药 兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同 ?阻滞剂普萘洛尔拮抗异丙肾上腺素的 ?受体激动作用 第 二 节 机体方面的因素 Biological Factors 第四章 1. AGE（年龄） 小儿血脑屏障和脑组织发育不完善 肝肾发育不全 骨骼，牙齿，内分泌系统易受影响 老年的器官功能降低 老年性疾病 肾小球滤过率 心脏指数 生活能力 肾血流量 最大呼吸能力 功 能 （%） 年 龄（岁） 2. GENDER（性别） 体重 较高的脂肪比，影响分布 考虑 “三期 ”，月经期，妊陈期和哺乳期 2. GENDER（性别） 酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感 激素作用： 雌、孕激素抑制药物代谢?女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍 3. SIZE / OBESITY（体重和肥胖） 影响分布容积 影响清除率 肝脏疾病：影响 PK 肝实质损伤 ?? 酶活性降低 肝组织结构紊乱 ?? 血流量改变 4. DISEASE（疾病） 葡萄糖醛酸转移酶 璜基转移酶 乙酰基转移酶 谷胱甘肽转移酶 酶活性（mmol/min/mg蛋白） 左：正常人 右：肝脏疾病患者 普萘洛尔血浆浓度（?g/L） 肝硬化 正常 h 降低肾脏血流量 减少肾排泄 4. DISEASE（疾病） 肾脏疾病：影响 PK 肌酐清除率 (ml/min) 10 11-30 31-60 61-90 90 (h) 头孢平（Cefepime）血浆浓度 （mg/L) 药理学 效应 安慰剂 绝对效应 非特异性药物作用 非特异性医疗效应 自然恢复 无治疗 安慰剂 总效应 5. PLACEBO EFFECTS（安慰剂效应） 源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响 有效达30%以上，疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。心绞痛和心衰的控制有效。 耐受性：机体对药物反应性? 耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性? 依赖性：机体对药物生理性和精神性的依赖和要求 停药综合症 6. 长期用药引起的机体反应性变化 遗传是药物反应的决定因素，可影响PK、PD 7. GENETIC FACTOR（遗传因素） 个体差异因素 药物代谢酶基因突变 药物转运蛋白基因突变 药物受体基因突变 氯诺昔康弱代谢 PM受试者CYP2C9基因测序 血液中提取DNA CYP2C9基因各外显子的PCR扩增 CYP2C9基因的测序 EXON7 EXON 2 CYP2C9*3（1075位AC) 269位TC，导致90位LeuPro 被命名为CYP2C9*13 氯诺昔康的血药浓度-时间曲线 * * *