氢化可的松的工业生产工艺.pptxVIP

氢化可的松的生产工艺原理 ;目录;概述; 氢化可的松，化学名为11β,17α,21-三羟基 孕甾-4-烯-3,20-二酮。氢化可的松又称皮质醇(Cortical)。按照结构特征归属为5α-孕甾烷。;合成路线及其选择; 氢化可的松的全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯蓣科植物穿地龙、黄姜得到薯蓣皂苷配基，从龙舌竺中得到番麻皂素以及羊毛脂中得到胆固醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。; 薯蓣皂苷配基（13-7）立体构型与氢化可的松(13-1)一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为△4-3-酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国薯蓣皂苷配基资源丰富，产量仅次于南美洲国家墨西哥。;剖析二者的化学结构，可知需除去薯蓣皂苷配基中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环)，薯蓣皂苷配基经开环裂解去掉E, F环后，即能获得理想的关键中间体—孕甾双烯醇酮醋酸酯(13-12).;从孕甾双烯醇酮醋酸酯（13-12）到氢化可的松的化学结构，除将C-3羟基转化为酮基，使C-5, 6双键位移至C-4,5位外，需引入3个特定的羟基即11, 17, 21-位羟基。; 这些基团的转化和引入，有的较易进行，如C-3的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的同时还伴有△5双键的转位。C-21位上含有羰基α-活泼氢，可经卤代后再转化为羟基;利用键的存在，可经环氧化反应转化为C-17羟基，并且利用甾环的立体效应使C-17羟基恰好成为α-构型。由于在C-11位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方法在C-11引入β-构型羟基异常困难。一般应用微生物氧化法进行转化。 微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。在甾体药物生产中，C-11位的羟基化最为重要，因为C-11位上含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。 微生物在C-11位上的羟基化反应有11-α羟基化和 11-β羟基化两种。 ;本章主要阐述的两条工艺路线都以薯蓣皂苷配基为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯(13-12)环氧化得到中间体(13-13)后，再经沃氏氧化(Oppenauer 氧化)得到16α,17α-环氧黄体酮(13-14)。由16α,17α-环氧黄体酮合成氢化可的松，根据C-11位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路概述如下:;一、 经可的松乙酸酯(17α,21-二羟基孕甾-4- 烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)的合成路线 许多霉菌，特别是根霉和曲霉普遍具有11-a羟基化能力而且转化率较高。例如黑根霉菌、蓝色梨头霉等;黑根霉菌可专一性地在16α,17α-环氧黄体酮的C-11位引入α-羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得到可的松乙酸酯。;可的松乙酸酯（13-15）的合成以薯蓣皂苷配基为原料，经以下反应制备得到。由黑根霉菌先在16α,17α-环氧黄体酮(13-14)的C-11位上引入α-羟基，再用铬酐乙酸把C-11位α-羟基氧化为酮基，然后溴代、开环、经氢气/兰尼镍消除溴原子，碘代置换，可的松乙酸酯（13-15）; 得到可的松乙酸酯后，缩氨脲保护C-11, C-20上酮基;再用硼氢化钾对其进行不对称还原，将C-11位酮基还原为β-羟基;脱去C-11, C-20位上保护基和水解C-21的乙酰基，可得氢化可的松。;二、 经化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯)的合成路线 1952年，Peterson首先发现11β-羟基化，即通过弗氏链霉菌(Streptomyces fredial)将化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS ,13-16)C11上引入β-羟基，一步发酵转化为氢化可的松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉(Absidia Orchidis)，转化率为70%左右。; 由16α,17α-环氧黄体酮(13-14)经溴化开环、氢解除溴，碘代 置换，得到化合物S;化合物s;生产工艺原理及其过程; 一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20- 酮－3- 醋酸酯的制备;2、氧化开环;3、水解-1,4-消除;⑵ 工艺过程 将薯蓣皂苷配基，醋酸酐、冰醋酸投反应罐内