第二十一章 中药制剂的稳定性.pptVIP

大纲要求 1、掌握：中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解。 2、熟悉：影响化学反应速度及影响中药制剂稳定性的主要因素，常用的稳定化措施，湿度加速实验与光加速实验。 3、了解：研究药剂稳定性的意义，包装材料与药剂稳定性的关系。 第一节 概述 一、中药制剂稳定性研究的意义 1.含义 指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。 2.意义、目的 （1）保证用药安全和疗效可靠； （2）保证质量恒定；掌握质量随时间变化规律，为生产、包装、贮存与有效期确定提供依据； （3）减少经济损失。 二、中药制剂不稳定性的类型(研究范畴)与引起的后果 1.化学不稳定性 指药物水解、氧化、聚合等化学反应。 后果：含量(或效价)下降，色泽变深，产气或新的物质，导致制剂变质。 2.物理学不稳定性 指制剂的物理性能发生变化。 后果：挥发油逸散，混悬液微粒粗化、沉淀结块，乳浊液乳析和破裂，浸出制剂浑浊、沉淀，散剂吸湿，片剂崩解时限延长等。 3.生物学不稳定性 内在：活性酶作用，成分酶解。 外部：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解。 三、 研究现状 80年代初，液体药剂 影响因素实验、有效期预测、加速实验与长期稳定性实验； 复方制剂稳定性； 药物降解机理研究。 第二节 影响中药制剂稳定性的因素 及稳定化方法 一、影响中药制剂稳定性的因素 （一）内在因素--成分化学结构的不稳定性 药物的化学降解与结构密切相关。 1.水解 水解反应： 离子型水解：强酸弱碱盐和强碱弱酸盐的水解，不引起分子结构改变。 分子型水解：引起分子结构改变。 （1）酯类药物水解 酯类结构较易水解，其水解难易程度极不一致。 结构表达式： R-COOR1 水解H2O RCOOH+HOR1 a.极易水解：低分子量的脂肪酸酯类； 如亚硝酸乙酯；氯化乙酰胆碱 b.比较稳定：阿托品，可制成水溶液制剂(如注射剂) 盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。 酯类水解pH下降，故酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。如硝酸毛果芸香碱有内酯结构，可以产生水解。 水解难易与R基的大小与空间位阻有关， R大则不易水解 水溶液注意PH值的调节：偏碱性易水解，碱性愈强，水解愈快 如硫酸阿托品：PH2.8~6，4个月内稳定；PH7，3周降解90% 其最稳定的PH即PHm 3.5~3.7 穿心莲内酯： PH7时水解极其缓慢，PH近10时，内酯开环，且二萜双环可能发生双健移位、脱水、异构化、树脂化等反应。 （2）酰胺类药物:较酯类难水解，但少数也易水解。多数也在碱中更易水解 结构表达式： ?R-CONR 1R 2 水解H2O RCOOH+HNR 1R 2 举例：麦角新碱，易水解与氧化 青霉素（?-内酰胺）也属此类 宜调PH3.0~4.0且通N2 （3）苷类水解 在酶或稀酸的作用下水解生成苷元和糖。 如：苦杏仁苷→野樱皮苷+glu →杏仁腈+glu→HCN。（酶解） 2.氧化 通常在大气中氧的影响下缓慢进行。 后果：含量降低，颜色加深，沉淀，产生有毒的物质，严重影响制剂的内在和外观质量。在碱中更不稳定。 （1）自氧化反应：不需其它氧化剂的参与，在室温时能自发引起的氧化反应。 需少量的氧就可以引起，光和热能加速反应，微量金属离子或过氧化物催化反应。 （2）易氧化类型 a.酚羟基或潜在酚羟基：如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。 吗啡：水溶液氧化后变色并沉淀，在碱或中性中，室温下很快变质；在酸中相当稳定，其(pH)m为4.0。通入情性气体驱氧，可有效地提高吗啡溶液的稳定性。 毒扁豆碱：具有酯类结构，干燥不易氧化，但遇到水分或在水溶液中酯键水解，潜在的酚基暴露，则易氧化，使无色溶液变成红色，在碱性中氧化更迅速。 黄芩苷：在一定的温度和湿度下，酶解成苷元。黄芩苷元是5、6、7邻位三羟基结构，呈黄色，在空气中易氧化而变绿。 b.不饱和碳链：油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应而变质。 如挥发油中所含的成分萜烯、蒎烯，氧化后会产生醛、酮类物质，有特殊臭味，并可聚合生成树脂状物，影响制剂质量。 又如Vit C的氧化 c.芳胺类：如对氨基水杨酸 3.其它 （1）聚合：两个或多个分子结合形成复杂分子 原白头翁素 双聚合白头翁素。 原白头翁素有杀虫、抗菌活性，是威灵仙的主要成