【分子生物学】第七章 药物基因组学.pptxVIP

第七章 药物基因组学;基因（gene）;HGP（Human Genome Project）;（一）概念 ;药物代谢遗传因素的决定性; 药物不良反应（ADR）：在正常治疗药物用量和正常用法下出现的有害的、与用药目的无关的反应。; 个体差异（individual variability）指不同个体对同一药物同一剂量的反应存在量与质的差别 ;巴比妥类药物;遗传因素; 药物基因组学关注个体和群体之间的遗传多态性，其研究重点在于阐明个体对药物不同反应的遗传学基础，实现个体化医疗。;;二、单核苷酸多态性 ;二、单核苷酸多态性 ;等位位点（allele）：同一位置上的每个碱基类型 一个人所拥有的一对等位位点的类型被称为基因型（genotype） 鉴定一个人的基因型，被称为基因分型（genotyping） ;特征：数量多，分布广，稳定遗传，分析简单，可能引起蛋白质结构的改变和表达水平 位置：基因编码区（cSNP，coding-regions SNP），3’ 5’ 非编码区，内含子和基因之间的连接区 引起氨基酸残基改变的为非同义SNP（synonymous SNP）, 不引起氨基酸残基改变的为同义SNP（nonsynonymous SNP）;检测SNP的技术;应用 确定基因多态性和疾病的关系 解释个体间的表型差异对疾病的易感程度 对未来疾病做出诊断 研究不同基因型个体对药物反应的差异，指导药物开发及临床合理用药 个体间SNP千差万别，通过SNP检测等技术进行法医鉴定及个体识别 ;三、国际人类基因组单体型图计划（HapMap计划） ;单体型（haplotype）：是指位于染色体上倾向于整体遗传的一组紧密连锁的遗传标记物。 一个染色体区域可以有很多SNP位点，但在每一单体型中总有几个SNP对于检测这一单体型是必需的，这种SNP被称为标签SNP（haplotype tag SNP, htSNP）;一般情况下，只用少数几个标签SNP，就能够提供某一条染色体片段内大多数的单体型。;HapMap计划 是由多个国家（加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国）联合进行的项目。这一计划的目的在于建立一个免费向公众开放关于人类疾病（及疾病对药物反应）相关基因的数据库。利用HapMap数据库，研究人员通过比较不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域。有助于发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。;HapMap对疾病和药物治疗应答研究的重要意义： 一方面描述了个体差异位点的分布； 另一方面构建了以人群中遗传差异的传递模式 为主要内容的图谱，使研究人员可以根据这一 巨大的遗传图谱和所揭示的人类群体的分子遗 传机制，为发现药物应答个体差异和复杂性疾 病相关易感基因确定研究方案和选择需要进行 分析的htSNP。 ;四、药物基因组学的研究方法;第二节 药物基因组学与个体化医疗实践;一、遗传变异与药物应答;1.细胞色素P450 细胞色素P450（cytochromeP450或CYP450,简称CYP450）为一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。;P450酶的命名;P450酶分类;CYP450的功能;CYP450的功能与药物的关系;人体中参与药物氧化代谢的CYP;CYP450的个体和种族差异;有些CYP450（如CYP2D6和CYP2C19）的活性存在二态性分布，即遗传多态性 酶活性表型（phenotype） 超快速代谢型（ultrarapid metabolizer, UM） 快速代谢型（extensive metabolizer, EM） 慢代谢型（poor metabolizer, PM） 酶的基因型（genotype） PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传;CYP450的个体和种族差异;CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相反分布 CYP2D6慢代谢型???白种人中占5%-10%，在黄种人中占1%-2% CYP2C19慢代谢型在白种人中占3%-5%，在黄种人中占15%-20%;2、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）;UGTs的分布;UGT1A*28相关的伊立替康疗效;（二）基因多态性与药物效应靶分子;表皮生长因子受体(EGF-R);（2）RTK的活化;（二）基因多态性与药物效应靶分子