对心律失常药物治疗的再认识.doc

对心律失常药物治疗的再认识 中国人民解放军空军总医院 侯晓平 一、抗心律失常药物的进展 （一）概述 近三十年来，抗心律失常药物的进展包括：第一， Ⅰ类抗心律失常药物无新药问世；第二，部分Ⅲ类新药在国内临床试用；第三，临床发现非抗心律失常的心血管病治疗药物的抗心律失常作用。 （二）抗心律失常药 Vaughn William 分类 目前， 最广泛应用的抗心律失常药物分类仍是 Vaughn William 分类法，在原有Ⅳ类基础上，有学者提出第Ⅴ类，即降低舒张期缓慢除极坡度的药物。 Ⅰ类为钠通道阻滞剂。阻滞快钠通道，产生膜稳定作用。Ⅰ a 代表药物如丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁；Ⅰ b 代表药物如利多卡因、美西律；Ⅰ c 代表药物如普罗帕酮、莫雷西嗪。Ⅱ类为β - 受体阻滞剂，代表药物为所有β - 受体阻滞剂，如索他洛尔、溴卞胺。Ⅲ类为延长动作电位复极相的药物，延长 APD 和有效不应期，代表药物为胺碘酮、索他洛尔。Ⅳ类为钙通道阻滞剂，代表药物为地尔硫卓、维拉帕米。Ⅴ类 即新提出的一类药物， 为降低舒张期缓慢除极的坡度，代表药物烯丙尼定，为选择性窦房结阻滞剂。 （三）现状及进展 1989 年，一项抗心律失常药物治疗的实验，对抗心率失常药物治疗产生了重大影响，这就是著名的 CAST 试验。试验证实英卡尼、氟卡尼、莫雷西嗪使器质性心脏病患者预后变差。此后再无Ⅰ类新药出现，原有Ⅰ类药物应用减少，奎尼丁因副作用严重，全球很少使用。 目前，除在无严重器质性心脏病患者室上性快速心律失常 （室上速、房颤） 中应用氟卡尼、普罗帕酮、普鲁卡因胺外，其他Ⅰ类抗心律失常药物已经很少应用。 近年，一些开发研制的抗心律失常新药部分在国内临床试用，主要的进展集中在 Ⅲ类新药 。 Ⅲ类抗心律失常药物新药进展包括：第一代：胺碘酮、索他洛尔；第二代：多非利特、依布利特；第三代：阿齐利特、决奈达隆、替地沙米等。 其中，依布利特和 决奈达隆 已进入临床研究。 （四） 抗心律失常新药 1.单通道阻滞作用药物 这类药物可以特异性阻滞钾内流的快速成分（ Ikr ），延长心肌 APD 作用显著大于减慢心肌传导作用，在心率减慢时显著延长心肌 APD 而发挥其抗心律失常作用，但在心率增快时延长 APD 的作用显著减弱，表现为逆向频率依赖性。 多非利特（ dofetilide ）为甲磺酰胺衍生物，结构与索他洛尔相似。延长 APD 而不影响心肌细胞之间的传递速度，增加有效不应期（ ERP ）而不影响相对不应期，可有效终止折返性心律失常，对心脏传导功能无影响，对心房的作用大于心室，无负性肌力作用。用于转复房颤 / 房扑，维持转复后窦性心律，有剂量依赖性尖端扭转性室速（ TdP ），发生率 1% ～ 4% 。静脉给药：每次 3 μ g/kg ；口服给药： 250 μ g Bid 。 依布利特（ ibutilide ）为甲磺酰胺衍生物，结构与索他洛尔相似。阻断 Ikr ，在平台期增加内向钙电流和慢速内向除极钠电流；高浓度时增加外向钾电流。延长动作电位（ APD ）时间，显著延长心房、心室心肌的有效不应期（ ERP ）对心房的作用更为明显。 t 1/2 2 ～ 12h 。主要副作用： QT 延长，促心律失常作用。初始剂量： 1mg 静脉推注＞ 10min （体重＞ 60kg ）；维持剂量 1mg 静脉推注＞ 10min ，间隔 10min 。 2.多通道阻滞作用药物 类似可达龙（胺碘酮），具有经典Ⅲ抗心律失常药物的特性，具有延长 APD 、阻断外向钾电流及多种离子通道，保留可达龙的有效性，减少其副作用。 阿齐利特（ Azimilide ）为氯苯呋喃类化合物。属Ⅲ类抗心律失常药物，延长心房肌和心室肌 APD 和有效不应期，与索他洛尔相比，不阻断β - 受体。显著延长房颤和房扑患者的无症状期，减轻房颤发生时的症状，疗效有剂量依赖性，个别患者发生尖端扭转性室速，无死亡发生。主要副作用：严重的粒细胞减少症，发生率 1.0% ，治疗前 3 个月出现，停药后可逆转；尖端扭转性室速，发生率 1.5% 。 决奈达隆（ Dronedarone ）结构与胺碘酮相似，没有碘基团。具有Ⅰ～Ⅳ类抗心律失常药物特征，能阻断钠钾钙电流及β - 受体。对家兔心房肌的电生理学作用与胺碘酮相似，延长心室肌复极作用不如后者，抑制缺血 - 再灌注心律失常方面优于胺碘酮，未发现致心律失常作用增加。口服 800mg/d 预防电复律后再发房颤的中位数时间明显长于安慰剂对照。初始剂量为 3mg/kg ，静脉推注＞ 10min ；维持剂量为 2mg/kg ，静脉推注＞ 10min ，间隔 15min 后。 替地沙米（ Tadisamil ）为Ⅲ类抗心律失常药物，阻断多种离子通道作用，有抗心绞痛和心动过缓的作用。延长心房有效不应期作用强于心室