心肌缺血损伤与缺血心肌保护2013.ppt

心肌缺血损伤与缺血心肌保护 天津医科大学 药理学教研室 心肌缺血与缺血再灌注损伤 心肌缺血损伤(Ischemic injury)：心肌血液供应中断30 min以上，会出现心肌细胞酸中毒、细胞器超微结构改变和功能障碍，导致不可逆性损伤甚至死亡，称为缺血损伤。 心肌缺血/再灌注损伤(ischemic reperfusion, I/R)：在闭塞的冠脉再通、缺血区血运重建后的一段时间内，心肌细胞出现更严重的损伤，可导致血压骤降、心功能不全、心律失常甚至猝死等病情恶化的现象，即I/R损伤。 缺血心肌的保护 对缺血心肌的保护措施可于缺血前、缺血中及缺血后三个时相施加，以减轻缺血和/或I/R损伤。 缺血心肌保护的研究进展：心肌缺血预适应(preconditioning, Prec)和心肌缺血后适应(postconditioning, Postc)心脏保护作用。 缺血心肌的保护——  减轻细胞凋亡和坏死 心肌缺血和再灌注期间，存在两种形式的细胞死亡，即凋亡和坏死。二者在再灌注时相同时存在，但坏死在缺血期即已发生，而凋亡则由于其能量依赖性的原因，主要发生在再灌注期或于再灌注期明显加速。 再灌注期间，用药物抑制凋亡信号级联可同时减少凋亡和坏死细胞数，提示凋亡在再灌注期间可进展为坏死，从而扩大心肌梗死范围。 控制再灌注诱导的凋亡信号可同时减少两种形式的细胞死亡，进而缩小心肌梗死范围，改善心功能。 心肌缺血预适应(Prec) 1986年由Murry 等首次提出Prec的概念：是指心脏经历几次反复短暂的I/R后，对随后长时间I/R损伤的耐受性增强，表现为缩小心肌梗死范围、减少细胞调亡、缓解心肌顿抑、减轻心律失常等。 Reference Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986;74:1124–36. Prec的方法 动物开胸，反复结扎冠状动脉左前降支，5分钟缺血，5分钟再灌注，重复3-4个周期。 动物开腹，反复结扎肠系膜动脉。 无创方法，反复结扎远端肢体。 药物预适应，用药物代替动脉结扎，模拟预适应的保护效应。 24 hSham group 24 h PC group ischemia reperfusion sham operation Experimental protocol of delayed preconditioning 实验方法 实验分组： NDM+I/R组： NDM+IPC组： 实验方法 DM+I/R组： DM+IPC组： RAM+DM+I/R组： RAM+DM+IPC组： Prec的研究进展 Prec通过激活某些信号级联反应，赋予心肌一种防御表型，增强其对缺血和/或缺血再灌注损伤的耐受性。 Prec在缺血损伤前实施，故可对缺血和再灌注两个时相产生干预，同时减轻缺血和再灌注损伤，产生强大的心脏保护作用。 各种Prec干预措施必须在缺血前实施才能使病人获得保护，而心肌缺血事件很少能够被提前预知，从而限制了Prec的临床应用。 心肌缺血后适应(Postc) 2003年由Zhao等首次提出Postc的概念：是指长时间缺血后再灌注开始时，反复短时间的I/R可产生与Prec相似的心脏保护作用。 虽然仅干预再灌注损伤，但由于再灌注较心肌缺血更容易预测，且多在临床医师控制下进行，因此Postc提供了较Prec更具吸引力、更容易实施的心脏保护策略。 Reference Zhao ZQ, Corvera JS, HalkosME, Kerendi F,Wang NP, Guyton RA, et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285:H579–88. Prec与Postc再灌早期的共同作用靶点 Prec关键性的保护作用可能发生在缺血后的再灌注早期，且Prec和Post