MGMT与肿瘤的预见性化疗医药英语.docVIP

MGMT与肿瘤的预见性化疗-医药英语 [真诚为您服务] ;章扬培，鲍国强，任会明，季守平 O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶，是细胞修复DNA损伤的一种酶，这种酶又被称为O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶。顾名思义，此酶可以修复由各种烷化剂造成的细胞DNA烷基化损伤，非凡是DNA分子中鸟嘌呤第6位氧原子上的甲基乃至烷基化损伤。根据MGMT基因及其表达水平的不同，将细胞非凡是肿瘤细胞分成Mer，和Mer,两种类型:Mer，对烷化剂耐药，Mer,对烷化剂敏感，即细胞中的MGMT水平决定了细胞对烷化剂的耐药程度;接着科学家集中精力研究如何克服Mer，细胞耐药性的问题，发现O6-BG可以有效克服Mer，细胞对烷化剂耐药性。这些研究为开展甲基转移酶MGMT与肿瘤预见性、个体化治疗奠定了基础。 1MGMT与肿瘤预见性、个体化治疗 化疗是治疗肿瘤的有效手段之一。影响化疗效果的主要问题是克服肿瘤对药物的耐药性。因此在化疗之前，预先判定患者对药物是否耐药是实施肿瘤预见性、个体化化疗的前提。烷化剂类化疗药物占国产的化疗药物的1/4，这类药物的作用机制明确，广泛用于治疗脑、头颈、肝、食管、肺、泌尿、生殖、血液等恶性肿瘤。烷化剂药物主要攻击细胞的DNA，造成DNA烷基化损伤，进而形成DNA交联，导致细胞死亡。在12种DNA烷化损伤中，以O6-甲基鸟嘌呤DNA的损伤威胁最大，是引起细胞致死的重要原因。文献道细胞内的O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶可使DNA烷基化非凡是甲基化的损伤得到修复，是细胞对烷化剂药物产生耐药性的根本原因,1,3,。假如能够建立检测肿瘤细胞中MGMT的方法，就可以依据MGMT酶活性或酶蛋白水平的高低，合理使用烷化剂类药物:即对MGMT蛋 白水平低的肿瘤直接使用烷化剂化疗，而对MGMT蛋白水平高的耐药的肿瘤，设法降低其MGMT蛋白水平，破坏其耐药的分子基础，然后使用烷化剂治疗。中国人肿瘤细胞中MGMT是 如何分布的、肿瘤患者MGMT的分布有什么规律、能否通过动物实验验证MGMT蛋白水平高低与对药物耐药或敏感的相关性、能否研制出MGMT诊断试剂盒、能否研制出更有效的烷化剂类治疗药物嘧啶亚硝脲、能否研制出克服肿瘤细胞对烷化剂非凡是对亚硝脲耐药的药物，如这些问题得到解决，就可以形成以分析肿瘤病人MGMT为依据、以调节MGMT为手段，对MGMT蛋白水平不同的病人，实施不同的使用烷化剂治疗的方案，实现预见性、个体化化疗。 自1987年始，历经14年，我们先后进行了20株中国人肿瘤细胞系MGMT酶活性与对烷化剂亚硝脲耐药性的分析、裸鼠治疗实验、MGMT基因结构与转录、MGMT基因转导对耐药性的影响、初步的临床治疗实验等，率先提出了分析甲基转移酶蛋白水平，进行肿瘤预见性、个体化化疗的方案，并研制出国家一类新药甲基转移酶检测试剂盒，研制出相应的治疗药物嘧啶亚硝脲和克服耐药性的药物链脲菌素，实现了与此方案相关的药物全部配套并国产化，为推行以分析肿瘤病人MGMT为依据，以调节MGMT为手段，对MGMT蛋白水平不同的病人，实施不同的使用烷化剂治疗的方案，奠定了基础。 我们收集和培养了20株中国人肿瘤细胞，包括肝癌4株、肺癌4株、鼻咽癌2株、脑瘤2株、胃癌2株、恶性黑色素瘤、直肠癌、舌癌、乳腺癌、食管癌和宫颈癌各1株，以国际公认的HeLaS3和HeLaMR细胞为对照，测定了它们的MGMT酶活性，及烷化剂ACNU和BCNU处理后的细胞存活率。实验证实20株中国人肿瘤细胞对烷化剂亚硝脲的敏感性呈3种类型:第一类敏感型，如SHG-44脑恶性胶质瘤细胞;第二类抗性型，如BGC-823胃癌、BEL-7402肝癌和SMMC-7721肝癌细胞;第三类中间型。在20株中国人肿瘤细胞中，MGMT活性低的2株，占10%。这一结果与美国Scudiero道的MGMT活性低的细胞为20%,4,，日本Ikenaga道的为15%,5,基本相当。进一步的MGMT酶活性分析揭示，在实验的20株细胞中，对亚硝脲敏感型的SHG-44和HeLaM R细胞的MGMT酶活性最低;对亚硝脲呈抗性的BGC-823、BEL-7402、SMMC-7721和HeLaS3细胞的酶活性都很高。假如用细胞存活率为10%时所对应的药物浓度作为衡量细胞对药物敏感性的指标，则细胞D10值与MGMT酶活性之间有很好的线性关系，MGMT酶活性高的细胞对亚硝脲有抗性，MGMT酶活低的细胞对亚硝脲药物敏感。说明MGMT酶活性高低是决定肿瘤细胞对烷化剂耐药性的分子基础。 为了进一步观察肿瘤细胞MGMT酶活性与使用烷化剂药物治疗效果的关系，Watatani把MGMT酶活高和酶活低的两种不同肿瘤细胞植入裸鼠体内，然后使用单功能烷化剂MNNG治疗，结果MGMT低的肿瘤明显，而MGMT高的肿瘤表现出耐药性,6,。我们将1×10