孟鲁司特钠的合成.ppt

如何选择？ * 指导老师：夏敏 高丽萍 报告人：马儒政 2010.01.22 背景介绍 合成路线 条件优化 总结 参考文献 * 哮喘是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。右图为致病机理。 孟鲁司特钠能有效阻抑哮喘前介质与受体的结合，因此可以有效治疗哮喘。并且还有抗炎功效。 * * Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 3, pp. 283-288, 1995 路线一 * 路线二 WO 9518107 1a SOCl2,DIEA/CH2Cl2,0~5℃ 1b NaCN,催化量NaI,PhCH3/DMF/IpAC,~70℃ 1c ①MsCl/Et3N ②KSAc, 1d NaOH/PhCH3， 回流17h Yield 43% Ⅰ Ⅰ在-5℃时，加入到THF/正丁烷/正己烷的混合液中得二锂盐以备后用 * 2a CeCl3/CH3MgCl,PhCH3/THF, ( 1 : 5 ) -5~5℃，搅拌1.5h Yield 89% 2b PhCH3/THF/DIEA ( 1 : 3 ) , MsCl -25℃,5h Yield 81% L为MS * 3a ①-5℃，8.5h ② AcOEt/NaCl ③FCCIV冲洗 Yield 79% ee% 99.8% 3b (C6H11)2NH Yield 98% 在此盐中加入1：1的甲苯和水混合液，再加入醋酸，，搅拌，静置分层后有机相用NaOH/乙醇过滤，并用甲苯冲洗，再用乙腈冲洗，吸滤得产品孟鲁司特钠。 * 条件优化 孟鲁司特钠制备过程中最易产生的副产物有以下三种：①对光不稳定,在光照条件下双键会由顺式转变为反式。②对热不稳定，三级醇遇热很有可能会发生消去反应得烯，可能是因为共轭产物稳定的缘故。③边链的硫易被空气中的氧氧化为亚硫酰基。 有以上可知，在合成时要求的条件比较苛刻，加之路线单一，因此对于条件的优化就成为合成过程中的关键。 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 48(2008) 708-715 * ⑴ 硫醇边链的选择 R1 ，R2 均选甲基 L为甲磺酰基 更正 OH a MsCl,Py b AcSH,DMSO/Et3N c MeMgCl,PhMe d MeONa/DMF e NaOH,THF/MeOH f NaOH/EtOH,PhMe CN* US 20090182148 Yield 83.3% Purity(HPLC) 98.7% Yield 90% Purity(HPLC) 99.2% 甲基吗啉 * ⑵ 与孟鲁司特酸成盐化合物的选择 WO 2009006861 * US 20090111849 Yield 94% ; melting point 115.74 ℃ ; start of crystallization 30min * ⑶ 其他改进 US 20090270628 ee 97.23% Purity(HPLC) 96.8% * a , WO 2008072872 对光、热、氧都不稳定，因此合成条件相对较为苛刻。合成路线相对单一，因此对于反应条件的改进很关键。 从硫醇边链的设计，孟鲁斯特醇或者酯与硫醇边链的链接，部分反应的催化剂三个方面改进。 发展更为优越的催化剂，以使反应更易于操作；设计合适的衍生物或者配合物以使反应条件得到简化。 * * 参考文献 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45 (2007) 465—471 武玉清,张洪泉. 白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特的研究进展[J].国外医学(药学分册),2003,30(5) : 284—287. 董琳.白三烯受体拮抗剂的作用机制及临床应用的研究进展[J].中华儿科杂志,2005,43(4):266—268. 谢谢！ * NMR的问题 * 用Cs盐？ * 溶剂的比例问题 硫代乙酸？ * CeCl3的作用 * * 起始物L处为羟基 * * NMR的问题 * 用Cs盐？ * 溶剂的比例问题 硫代乙酸？ * CeCl3的作用 * * 起始物L处为羟基 * * 如何选择？ *