HER2与卵巢上皮性癌研究现状.docVIP

PAGE PAGE 1 HER2与卵巢上皮性癌研究现状 　　[摘要]　HER2在多种肿瘤中过表达和（或）突变，并与其发生发展及预后密切相关。卵巢上皮性癌病死率居女性生殖肿瘤首位，目前传统治疗效果不佳。本文对卵巢上皮性癌中HER2表达，以及针对其靶向的肿瘤治疗研究进行综述。 　　[关键词]　HER2；卵巢上皮性癌；靶向治疗 　　[中图分类号]　R737[文献标识码]　A[文章编号]　1673-7210（2012）12（c）-0060-04 　　卵巢上皮性癌病死率居女性生殖肿瘤首位，目前各种传统治疗方法效果不显，处于“瓶颈”期，需要新的治疗途径来改善患者的长期生存率和清除耐药肿瘤细胞，个体化靶向治疗愈显重要。HER2原癌基因通过扩增或转录异常而过表达，也可通过基因突变被激活，与多种上皮细胞起源的肿瘤发生关系密切，为抗肿瘤治疗提供了理想靶点。近年来对HER2蛋白在卵巢上皮性癌中的过度表达及其意义成为临床与病理学关注的热点。 　　1　HER2的概述 　　HER2/neu/erbB2（human　epidermal　growth　factor　receptor-2）是一种原癌基因，属表皮生长因子受体（epidermal　growth　factor　receptor，　EGFR）家族成员之一，胞内区具有内在酪氨酸激酶活性，且含自身酪氨酸磷酸化位点[1]，同属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。 　　HER2主要在胚胎时开始表达，成年后在少数正常组织中低表达或不表达。人类该基因定位于17q21，编码产物为185kD的跨膜糖蛋白p185。当细胞表面HER2受体达到一定密度时，形成的同源二聚体或多聚体才能引起持续活化而无需配体结合[2]，从而使得细胞无限生长和癌基因转化。可溶性配体，如EGF和转化生长因子α（TGF-α）等与EGFR家族其他成员结合后，可导致受体形成同源二聚体或异源二聚体。HER2蛋白是异源二聚体的首选伴侣分子，且异源二聚体介导的细胞增值信号比同源二聚体更强。 　　目前发现在配体或抗体作用下，细胞膜上对应RTK受体发生二聚体化（首选结合HER2蛋白），激活胞内酪氨酸激酶，同时HER2蛋白自身酪氨酸磷酸化，被下游一系列信号蛋白识别并特异结合，激活信号级联反应，最终使核内早期反应基因如c-fos、c-jun等转录水平增加，引起细胞增殖、分化、迁移及肿瘤形成[3]。EGFR家族成员也可以通过非配体依赖机制被激活，包括被其他酪氨酸激酶受体、G-蛋白偶联受体和粘连蛋白等激活[4]。受体二聚体化可激活TPK活性，使受体羧基端酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而启动一系列信号转导通路（包括MAPK和　PI3K-Akt　通路等），介导细胞的增殖、分化、抗凋亡等过程。HER3缺少细胞内酪氨酸激酶活性，HER2-HER3二聚作用导致酪氨酸激酶磷酸化，从而激活细胞内的信号通路[5]，所以近期的研究结果将检测HER3　作为HER2的相关因子。 　　HER2控制细胞增殖和能动性，其突变和扩增已被发现和许多肿瘤相关，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌[6]。在多种恶性肿瘤组织中存在着扩增和（或）HER2蛋白的高表达状态，而HER2蛋白表达与否与肿瘤的不良预后有关，也与肿瘤对化疗、生物治疗的敏感性呈明显的负相关[7-10]。其过度表达的肿瘤细胞对化疗不敏感；　它参与了抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活；上调血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤新生血管生成；增加肿瘤细胞的侵袭力，破坏机体组织抗侵袭屏障等。在一些研究HER2过度表达已与进展期、分化不良、抗化疗和短生存率的肿瘤相关联[11]。Villa-Moruzzi[12]研究发现，HER2调控的细胞能动性的酪氨酸激酶包括PTPN12、ERK5和FAK，这为HER2与细胞能动机制复杂的相关理论描述了新的方面。因此，HER2　是肿瘤免疫治疗研究的一个重要靶分子。 　　这些基础研究为以HER2为靶向的肿瘤治疗和针对其信号转导通路的信号转导干预治疗提供了理论基础和实验依据。目前最常见的治疗方式是，单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。 　　2　HER2表达与卵巢上皮性癌 　　尽管HER2　在卵巢上皮性癌中的具体作用还不十分清楚[13]。但HER2由于在卵巢上皮性癌中的过度表达及其临床治疗意义成为临床与病理学关注的热点。 　　多数使用的免疫组化方法表明，HER2在卵巢上皮性癌中蛋白表达相对较低，多数为“1+”，且结论一直都不相一致。近年来大宗病例研究结果总结，范围在5%～35%（表1）[14-22]。HER2在卵巢上皮性癌中表达结果差异大的原因除了可能与不同实验室、种族、肿瘤临床病理分期评定标准、HER2阳性评定标准以及小样本量等相关，另外可能与HER2在众多病理类型的卵巢上皮性癌中表达有差异相关[23]。部分研究认为透明