KLK10作为妇科肿瘤标志物的研究进展.docVIP

PAGE PAGE 1 KLK10作为妇科肿瘤标志物的研究进展 　　[摘要]　人组织激肽释放酶10（KLK10）又称正常上皮细胞特异性-1（NES1）基因，在人体许多正常组织中表达，但在某些妇科肿瘤组织中表达失调，是近年来发现的一种新型抑癌基因。目前研究认为KLK10基因沉默主要是由KLK10外显子3高甲基化引起，KLK10甲基化与肿瘤发生、发展相关，是一种有前景的肿瘤标志物。研究KLK10表达产物及甲基化程度对妇科肿瘤患者的早期诊断及预后等都有重要意义。 　　[关键词]　KLK10；甲基化；hK10；妇科肿瘤标志物 　　[中图分类号]　R737.3[文献标识码]　A[文章编号]　1673-7210（2012）12（c）-0051-03 　　肿瘤标志物，即表达或表达水平与肿瘤相关的分子，亦即与肿瘤相关、因肿瘤发生而变化的某些特异物质。通常这类物质包括：①理化致癌因子导致细胞癌变后，肿瘤细胞的产物；②病毒介导在正常细胞产生的表达特异的分子标记；③正常细胞突变后的表达产物或分子标记。这些物质有的正常时即可存在于人体体液、组织、分泌物及排泄物中，发生肿瘤时，因肿瘤细胞生化性质及代谢异常，可使此类物质发生质与量的改变。这一特性可被用于肿瘤诊断、疗效观察及预后判断等方面。已知的肿瘤标志物种类有酶及同工酶类、蛋白质类、代谢产物类、激素类及癌基因类等几类物质。近年，随着临床检测技术的提高，发现多种新的肿瘤标志物，它们灵敏度高，特异性好，与肿瘤相关性好，有助于临床医生早期发现、诊断恶性肿瘤，对病情作出预后，故日益受到临床的重视。目前许多研究表明人组织液肽释放酶（KLK10）参与多种恶性肿瘤的发生、发展，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、白血病等，是一种有前途的肿瘤标志物，是目前关于肿瘤研究的热点之一。妇科肿瘤的预后与其早期发现明显相关，故肿瘤标志物的筛查尤为重要。 　　癌的生成涉及多种基因和基因以外的变化，单独一种基因的突变不足以致癌，多种基因变化的积累才能引起控制细胞生长和分化的机制紊乱，使细胞的增生失控而癌变。在这些基因的变化中最常发生的两类基因的异常变化是癌基因及抑癌基因的变化。肿瘤的发生是多基因（癌基因、抑癌基因和调控基因）参与的复杂过程，还涉及遗传与环境的相互作用，如各种致癌因素（病毒感染、放射性物质、化学致癌物质等）可通过不同的机制导致靶细胞基因的点突变、错位、倒转、重排、断裂或正常基因的丢失、异位，使细胞恶变[1]。抑癌基因也称肿瘤抑制基因，是一类抑制细胞生长增殖过程，从而遏制肿瘤形成的基因。抑癌基因有对细胞周期或细胞生长设置限制的功能，当抑癌基因的一对等位基因都缺失或都失活时，这种功能随之丢失，于是细胞失去生长控制，导致癌变。由此可见，抑癌基因与癌基因之间的主要区别在于：癌基因只要有一个等位基因发生突变就可以引起癌变，而抑癌基因只要有一个等位基因是野生型时，就可以抑制癌变。KLK10又称正常上皮细胞特异性-1（normal　epithelial　cell　specific-1，NES1）基因，属于激肽释放酶家族，在RNA水平表达丢失，有别于经典的肿瘤抑制基因，属Ⅱ类肿瘤抑制基因[2]。KLK10基因全长约5.5　kb，编码一个含276个氮基酸的分泌型丝氮酸蛋白酶，大小约30　kU，即hK10。它的氨基酸序列和包括PSA的其他人KLK基因家族的成员有35%～40%的同一性和50%～55%相似性。KLK10免疫定位于细胞质，无组织特异性，在组织中广泛表达，特别在腺体上皮组织，包括唾液腺、卵巢、乳腺、前列腺和睾丸等；hK10蛋白在许多体液中能检侧到，如乳汁、精液、羊水、脑脊液和血清等[3]。研究表明KLK10与多种妇科肿瘤发生、发展、治疗、预后等密切相关，其表达受到多种类固醇激素的调节，DNA甲基化是它在多种肿瘤中表达失活的重要机制。现本文就KLK10作为肿瘤标志物在妇科肿瘤的诊断及预后方面的应用综述如下： 　　1　KLK10与妇科肿瘤 　　1.1　乳腺癌 　　Liu等[4]通过使用正常乳腺细胞株76N与其经γ-放射线照射过的变异细胞株76R-30的差异杂交法分离出一种新的基因，并把它命名为NES1基因，结果发现76R-30细胞株中KLK10的mRNA表达水平显著下降并在大部分已构建的乳腺癌细胞株中表达缺失。为研究KLK10甲基化与早期乳腺癌预后的关系，Kioulafa等[5]通过MSP发现11例正常乳腺组织和10例乳腺纤维腺瘤均未发生KLK10甲基化，而10例乳腺肿瘤中发生甲基化的有5例，其相对应的有1例正常组织发生甲基化。在35个患者组成的测试组中，在70%复发的患者及77.8%死亡的患者检测到了KLK10甲基化。在由93例患者组成的独立队列，有53例（57.0%）被检测出KLK10甲基化阳性，在后续观察期间发现24例（25.8