替莫唑胺的临床应用.ppt

* 研究结果显示：该替莫唑胺剂量密度法治疗患者的6个月无进展生存率为43.8%，中位无进展生存期为24周（95%CI，17-26周），均高于替莫唑胺标准方案（6个月无进展生存率为21%，中位无进展生存期为12.4周）。 用药期间无机会性感染和毒性死亡。4 级血液学毒性为14.4%，未见4级贫血。结果显示：替莫唑胺剂量密度法的耐受性良好。 可见，替莫唑胺剂量密度方案（7 day on/ 7 day off）疗效更好，病人耐受性也良好。 另外，中华医学会神经外科学分会肿瘤学组汇同神经外科、影像学、病理学、放射肿瘤学等多学科专家，于2009年10月编写出版了《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识》，该共识是本着循证医学为依据，参考NCCN指南以及国内外公开发表文献，对恶性胶质瘤的手术、放疗和化疗做出证据级别不同的指导推荐。 其中，就强烈推荐：替莫唑胺(TMZ)同步放化疗联合辅助化疗方案治疗新诊断胶质母细胞瘤。 替莫唑胺是第二代咪唑四嗪类前药的一个新成员 MTIC可自发降解为AIC和甲基化重盐离子 甲基化重盐离子属反应性亲核药物，可形成DNA加合物 AIC是嘌呤生物合成途径的中间产物，最终将形成核酸 替莫唑胺具有明显的优势 在pH 7.0的环境中，替莫唑胺可转化为MTIC 由于生理环境的pH值在7.35 ~ 7.45之间变化，因此替莫唑胺可自发转化为具有活性的烷化剂 因此，替莫唑胺无需肝脏代谢即可发挥作用 肝脏疾病患者无需进行剂量调节 对于广泛性肝转移患者而言，替莫唑胺的全面效益并不受限 Reference Denny BJ, Wheelhouse RT, Stevens MFG, et al. NMR and molecular modeling investigation of the mechanism of activation of the antitumor drug temozolomide and its interaction with DNA. Biochemistry 1994;33:9045–9051. DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制： 甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡 * 甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。 * 替莫唑胺通过DNA甲基化发挥其主要作用，虽然RNA和蛋白质也可发生甲基化，但临床意义仍不明确 DNA的甲基加合物具有下列潜在效应： 诱导细胞凋亡 降低代谢能力 改变细胞表面蛋白的抗原性 替莫唑胺修饰DNA链，形成的加合物与嘌呤碱基上的氧和氮原子有关，腺嘌呤和鸟嘌呤的比例为： O6-鸟嘌呤： 5% N7-鸟嘌呤： 70% N3-腺嘌呤： 9% 其他部位： 16% Reference Denny BJ, Wheelhouse RT, Stevens MFG, et al. NMR and molecular modeling investigation of the mechanism of activation of the antitumor drug temozolomide and its interaction with DNA. Biochemistry 1994;33:9045–9051. 替莫唑胺具有很多有利的药代动力学属性： 口服活性，生物利用度：100% 吸收迅速完全，血浆达峰时间（Tmax ）为 0.39 ~ 1.33小时 可透过血脑屏障 中枢神经系统内的替莫唑胺水平可通过脑脊液测定 与血浆 AUC的比率为28 ~ 30% 在高级别胶质瘤和继发性中枢神经系统恶性肿瘤患者的脑脊液中，可达到治疗浓度 迅速排泄，半衰期（t?）为 1.8小时 重复剂量无蓄积作用 反复用药不增加不良反应 癌症研究运动的Ⅰ期研究评估了替莫唑胺的口服生物利用度： 5例患者间隔4周以上，分别经口服或静脉注射接受 200 mg/m2 的替莫唑胺 每次给药后对患者的血药浓度进行24小时监测 替莫唑胺的生物利用度极佳，口服的AUC相当于静脉注射的67 ~ 136%（平均109%） 替莫唑胺的生物利用度使临床医生可以放心应用口服制剂，而无需顾虑患者是否接受医嘱剂量 Reference Newlands ES, Blackledge GRP, Slack JA, et al. Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: MB 39831: NSC 362856). Br J Cancer 1992;65:287–291. * 重复剂量时，替莫唑胺在血浆中