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3.2.S.4.3 分析方法验证 案例：埃索美拉唑钠分析方法验证（链接P114~P184） 分析： 对映体 验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。 回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。 缺失方法学建立研究内容 含量测定 验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。 滴定法的验证尚需给出滴定度的推导过程。 两种测定方法对相同多批样品测定结果的差异及分析。 盐酸直接滴定能否真实反映主体结构的含量，钠盐成盐不足等样品是否会影响测定结果—需要相应理论分析及特定的针对性样品测定数据进行论证、说明。 残留溶剂 验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。 回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。 作为注射级原料药，甲苯中的苯残留也需要研究控制。 3.2.S.4.4 批检验报告 基本内容：提供不少于3批连续生产样品的检验报告，支持工艺波动性、方法重现性、限度可行性… … 技术要求 检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2对应一致 样品应能够代表上市产品的真实质量情况 必要时根据报告中的数量，论证说明工艺分析方法、标准限度的可行性、合理性 3.2.S.4.4 批检验报告 案例：埃索美拉唑钠批检验报告（链接P185-P190） 分析： 报告项目比较齐全，连续生产的三批样品，注明了批规模、生产日期等信息。 可结合提供该项目设置的目的，从样品生产场所、所用工艺、批规模、检测数据等角度，论述说明工艺成熟度、可行性、波动性、分析方法重现性、限度依据等，可体现在信息汇总表中。 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 基本内容 标准起草说明：项目设置的全面性、针对性；检测方法的科学性、可行性；限度制定的依据和合理性。（动态控制、放行标准、货架期标准） 产品质量信息：逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与上市产品进行的质量对比研究资料以及结果 标准质控水平评估：与国家标准、ICH成员国药典同品种标准比较，说明拟定标准的质控水平 安全有效性、先进性、质控针对性、质量可控性 3.2.S.4.5 质量标准制定依据： 技术要求 详细说明研究样品信息：研制品批数、批号、批产量；原研对照药品来源、批号、生产日期… … 质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准（ChP2010、USP35、BP2013/EP、必威体育精装版注册标准） 标准项目设置（常规项目、互补性、API与制剂关联性、先进性、对比研究） 标准限度确定做到有依据、慎重考虑、强制约束（安全有效、药典标准、质量对比、数据积累、合理波动范围） 标准制定关注杂质控制的系统性与针对性；系统适用性试验 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 案例：埃索美拉唑钠分析方法验证（链接P191-P194） 分析： 主要从样品检测结果的角度，对各项目限度制定依据进行了说明，进行了简要说明。尚应从项目设置、分析方法和限度三个方面说明、论述质量标准制定的依据。 建议积累数据，进一步说明反应诱导剂（2R，3R）-1,4,4-四苯基丁四醇残留量检查是否订入质量标准。 建议进一步论证枯烯醇限度的合理性。 样品信息缺失：批产量、产地，能否代表商业化产品质量特征。 有关物质、含量等重要质量特征缺失动态考察数据，是否有必要在放行标准中提出更高要求。 未与原研对照药或其制剂进行对比研究，作为仿制药，未全面评估其质量及控制是否与原研品“一致” 或“等同”。 建议结合同品种质量控制情况，评估拟定标准的质控水平。 3.2.S.5 对照品 基本内容 药典对照品应说明来源并提供说明书与批号 自制对照品应提供详细的制备工艺、结构确证、含量和纯度标定过程 技术要求 基准物质—量值传递和溯源、保持药物物质基础的恒定 化学对照品赋值原理：质量平衡法（首批）、量值传递法（仿制研发） 3.2.S.5 对照品 基本内容 药典对照品应说明来源并提供说明书与批号 自制对照品应提供详细的制备工艺、结构确证、含量和纯度标定过程 技术要求 基准物质—量值传递和溯源、保持药物物质基础的恒定 化学对照品赋值原理：质量平衡法（首批）、量值传递法（仿制研发） 3.2.S.5 对照品 3.2.S.5 对照品 自制标准物质需提供的相关信息 对照品类型 基本信息 用途 来源信息 结构 赋值信息 通用名、结构式、分子式、分子量、化学名… … 用途、贮藏条件 工艺路线及流程图、相关反应条件 UV、IR、NMR、MS等 各杂质含量、主成分含量 测定 主成分对照品 + + 与API一致时，- 与API一致时，- + 杂质对照品 + + + + +，杂质成分含量 混合对照品（定位） +，各杂质信息 +，定位具体方法 +，各杂质信息 +，各杂质信息 ± 3.2.S.6包装材料和容器 考虑要点： 适用性：不同的临床用途；本身工艺条