NO--如何翻越仿制药研发的另一座大山有关物质部分.pptVIP

本人工作经历与行业成长史的融合 列举各剂型关键性评价指标 回国后所做的主要工作： 试验中的细节与技巧—— ★ 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”： 绝对的“艺高人胆大”！（详尽讲述……）★ 申报资料中所附色谱图 有关物质研究的代表性图谱均应附上，尤方法探索过程、方法学验证、典型样品测定、稳定性考核等图谱；至于非有关物质图谱，由于仅关注主成分峰，故象征性地附几张典型图谱应可。★ 申报资料中所附色谱图标识 要做到美观大方、一目了然。 试验中的细节与技巧——溶液稳定性试验的判定 不能单从主成分入手！ 还要注意所有组分的百分比变化，绝对值变化！ 杂质-1（为已知杂质） 青 蒿 琥 酯 杂质-2 杂质-3 新杂质 时间(h) 峰面积 百分比 峰面积 百分比 峰面积 百分比 峰面积 百分比 均未 检出 0 14811 0.14%99.26% 57511 0.55% 5032 0.05% 0.5 36028 0.35%98.89% 55786 0.54% 22331 0.22% 1 59520 0.57%98.58% 58098 0.55% 31717 0.30% 1.5 68980 0.66%98.45% 59521 0.57% 33898 0.32% 2 78948 0.75%98.33% 59172 0.56% 38065 0.36% 3 91708 0.86%98.16% 59185 0.56% 450002 0.42% RSD 0.96％ ★ 液相使用技巧……(1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！(2) 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定） (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。★ 最低检出限、最低定量限做完之后有何用？引申至“画龙点睛之笔”（相当于供试品溶液的……） 方法学验证的核心与实质是什么—— 方法学验证分为两部分： 确定试验各参数的思考过程与试验结果，即测定法各参数是如何确定的？资料中应逐一详尽说明。这才是分析技术的体现！ 确定后的方法学验证，这几乎没有不好的，这不是高科技，都是走形式~ 摘自“有关物质的研究与新药注册”一文 —— CDE陈震老师发表于《中国医药工业杂志 2010, 41(11)》 分析方法的建立包括分离检测条件的筛选和优化、方法的验证两个方面的研究工作。需要注意的是，方法验证工作是在检查方法确定后开展的，其目的是证明采用的方法适用于相应检测要求，检查方法的筛选优化研究不能代替方法的验证工作，尽管二者的部分研究内容有交叉（如有关物质检测中供试品溶液浓度的确立验证过程，就与方法学验证中的最低检出限和最低定量限息息相关）。 本人举例说明：有关物质测定时供试品溶液浓度确定法 0.005% 1倍 0.01μg/ml （第1级） 无需按信噪比3倍推算，采用直接测定法即可 最低 检出限 5倍 0.05μg/ml （第2级） 一般为最低检出限的3~5倍，且不得大于报告限 最低 定量限 0.1% 20倍 0.2μg/ml （第3级） 制剂一般为0.1% 报告限 1.0% 200倍 2μg/ml （第4级） 1.0%自身 对照液 100% 20000倍 0.2mg/ml （第5级） 供试品 溶液 50000倍 0.5mg/ml（第6级） 随着浓度增加，峰面积不再（呈线性）增加，或峰形极端恶化/或斑点严重拖尾甚至断腰 最大进样 /点样量 相当于 供试品溶液 倍数 关系 浓度 备注 各溶液 ★ 色谱条件微调办法：(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。(2) 适当减少有机相比例。(3) 主成分出峰时间至少15min以后（流速1.0ml/min） (4) 梯度洗脱可适当延长时间或增大比例。 随后，用以上建立的色谱条件用于验证仿制原料药中目标杂质的分离。（主要是仿制原料药的起始物和各中间体、精制前的粗品、或是针对性杂质的分离效能） 研发时勿苛求完美！ ● 请不要对潜在杂质疑神疑鬼、患得患失。从规模化生产的三批样品测定结果入手分析杂质来源即可。若“正向分析 —— 研究潜在杂质”，就会陷入永无止境的境地中。 ●还有我们应充分认知：任何检测法都不是万能的，即便有“漏检杂质”，这些杂质含量也肯定在制剂鉴定限以下，不会给临床带来任何安全性问题；倘若较大，自会在稳定性考核（加速和长期）试验中“主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅相成性”上体现出来，此时再着手亦不迟， (1) 测定原研制剂杂质谱（无需测定原研原料药） 第一法：取1批原研制剂，进行加速试验6个月，厘清杂质分类。 第二法：获取不同时间段的货架期