PD的运动并发症和剂末现象的诊治.pptVIP

Company Logo COMT抑制剂的概况 Tolcapone:1997美国和欧洲上市 Entacapone:1998欧洲上市，1999美国/加拿大上市 Nebicapone:临床实验中 Nitecapone、CGP28014:为开发成PD药 药动学共性 重复给药无血浆累积效应 单次给药与频繁多剂量给药药动学相似 Tolcapone和Entacapone与年龄无关 Nebicapone在老年患者的利用度更高（与年轻的健康对照者相比） Company Logo 对L-dopa的药效学 50-200mg范围，剂量依赖的增加L-dopa AUC 超过200mg不增加L-dopa的全身利用度，原因： - 对COMT的过强抑制时， L-dopa的其他代谢途径代偿性增强 - 与L-dopa竞争大的中性氨基酸载体，两者竞争性吸收 COMT抑制剂增加时， L-dopa的Tmax增加 对L-dopa Cmax的影响—健康人群 - Tolcapone—增加；Entacapone—降低15%； nebicapone—降低7-19% 意义（降Cmax ，升AUC）：减轻剂峰异动，增加耐受性；减轻脑中DA水平波动，减少运动并发症 Company Logo COMT抑制剂：毒性和安全性 副作用-共性 DA能强化：异动症、恶心、头晕、直立位低血压、呕吐、厌食、睡眠障碍、嗜睡、幻觉 DA无关：腹泻（Tcolcapone最严重）、头痛、腹痛、尿脱色（ Tcolcapone和Entacapone均有） 肝毒性 Tcolcapone - 三期临床阶段报道1~3%，上市后几例严重肝毒性、致死性暴发性肝炎以 及恶性综合征报道 - 1998年欧盟和加拿大退市，近期在欧盟27国上市，严密监测中；美国一 直严密监测中 Entacapone -三期临床和上市后无严重肝损害报道，肝酶升高罕见，无限制使用 Company Logo 对L-dopa药动学和药效学的影响 延长L-dopa半衰期50-75% 增加L-dopa AUC 30-45% 增加L-dopa的谷浓度 使外周3-OMD降低55-60% 对L-dopa药动学的影响不受PD严重程度及年龄的影响 Company Logo 对14项研究，2566例接受COMT-I治疗的循证荟萃分析（Cochrane meta-analysis） 比较Tcolcapone VS Entacapone的疗效和安全性 两个COMT-I均明显优于对照组 Tcolcapone的疗效（开期、关期、停药等指标）约比Entacapone 高一倍 安全性：肝毒性需监测 建议： Entacapone疗效不佳（抵抗）者，可用Tcolcapone Evidence-based Efficacy Comparison of Tolcapone and Entacapone as Adjunctive Therapy in Parkinson’s Disease Company Logo 左旋多巴/卡朋多巴/恩他卡朋口服（1次/3h） 获得与持续小肠输注方式类似的药物代谢动力学曲线。 左旋多巴/卡朋多巴/恩他卡朋联用口服在一定的剂量和间隔下是一种方便可靠的CDS方式 Company Logo StalevoTM Carbidopa/levodopa/entacapone (12.5/50/200mg)tablets Carbidopa/levodopa/entacapone (25/100/200mg) tablets Carbidopa/levodopa/entacapone (37.5/150/200mg) tablets StalevoTM 50 StalevoTM 100 StalevoTM 150 Company Logo Double-Blind Trial of Levodopa/Carbidopa/Entacapone VersusLevodopa/Carbidopa in Early Parkinson’s Disecase RCT研究，39w 需要接受L-dopa治疗的PD患者 LCE 100/25/200mg, tid VS LC 100/25,tid LCE组运动功能、日常生活能力较LC组有明显改善（p0.05） 运动并发症没有增加 40.0 35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 0 10 5 20 15 25 30 40 35 Company Logo 珂丹与复方左旋多巴合用的结果 运动波动患者 - 延