NMDA受体在中枢神经系统发育过程中的作用.doc

中枢神经系统的发育 专业班级：2013级制药二班 姓名：沈金芝 课程名称：人体解剖生理学 中枢神经系统是由颅腔内的脑和脊髓组成，本文主要对影响中枢神经系统的发育中的趋化因子及其受体、BMP 信号通路、NMDA受体、一氧化氮等因素进行研究调查，使我们了解中枢神经系统的发育过程。 1.趋化因子及其受体在神经系统发育中的作用 趋化因子属于小分子的分泌蛋白超家族，是具有趋化作用的一类细胞因子，最初被认识是基于其调节免疫细胞游走的能力[1]，深入的研究发现趋化因子的生物学功能不仅仅限于免疫系统，在神经系统中也发挥了重要的作用。 其一，它们在引导神经前体细胞正确迁移中发挥了重要的作用，至于是促进迁移还是抑制迁移则取决于神经前体细胞所处的发育阶段和(或组织分布；其二，它们能促进小脑、海马和脊髓等部位的神经前体细胞持续增殖[2]，与有丝分裂原 Shh、PDGF 等有协同作用。 在神经系统发育过程中，许多重要趋化因子的功能异常均可导致神经系统的发育障碍，产生先天性大、小脑功能异常，如智力低下、平衡失调等。 2.BMP信号通路在中枢神经系统发育过程中的作用 BMP是转化生长因子超家族与生长和分化相关的分子成员，主要由骨形成蛋白组成。各组织器官发育形成，以及癌症发生过程中均发挥关键的调控作用。 BMP最早被发现是与骨骼系统的发育形成过程密切相关，而越来越多的研究表明， BMP信号通路在中枢神经系统发育的各不同阶段也起着关键的调控作用。BMP不仅和早期神经与非神经命运决定直接相关，在神经干细胞的增殖、分化以及神经系统各亚型细胞的形成过程中，BMP 也与其他信号通路如 Wnt、Shh 等一起协同发挥作用。 BMP信号通路在神经诱导和神经发生两个重要阶段均发挥重要作用。 BMP信号的抑制对神经诱导是充分必要的。研究证明的确如此，在爪蟾胚胎发育早期，如果用morphlino同时抑制BMP的拮抗剂Noggin、Chordin和Follistatin的表达， 神经诱导则被极度抑制，整个神经板几乎全部消失。 BMP 除了在神经发生早期促进神经干细胞的增殖，在神经发生后期也影响神经前体细胞的最终分化命运。体外原代培养的神经前体细胞对 BMP 信号还表现出年龄依赖性，这和体内各亚细胞种类的分化进程上是一致的。 3.NMDA受体在中枢神经系统发育过程中的作用 NMDA受体有NMDAR1和NMDAR2两个亚单位，NMDAR1是该受体的主要功能单位，NMDAR2伴随NMDAR1存在于特定脑区，增强NMDAR1对兴奋性氨基酸的反应，NMDAR2独立存在时并不表达受体活性[3]。因此，NM-DAR1是NMDA受体的基本亚单位，NMDAR2只起辅助NMDA受体形成多元化结构的作用，NMDA受体依赖NMDAR2亚单位的不同亚型表达不同的受体功能。 研究表明NMDA受体在神经元迁移过程中发挥调控作用，神经元的迁移依赖于细胞外一定浓度的Ca2+和Ca2+的内流。NMDA受体介导Ca2+的内流影响细胞内Ca2+的浓度。在迁移过程中神经元尚未形成突触，因此，非突触机制自发性释放的内源性谷氨酸是激活NMDA受体的重要信号，激活的NMDA受体通道可介导Ca2+的内流，引起细胞内Ca2+浓度的提高，最终调控神经元迁移的速率。但谷氨酸浓度过高，可通过NMDA受体产生兴奋性细胞毒作用，导致神经元迁移受阻、迁移过程紊乱。 NMDA受体与发育过程中中枢神经系统的可塑性。海马发育早期，谷氨酸能神经元内的NMDA受体参与了LTP的建立，一定强度和频率的电刺激，可使谷氨酸能突触的后膜去极化，移开阻止Ca2+内流的Mg2+，使NMDA受体通道复合体的Ca2+通道放，Ca2+内流并触发神经元内一系列生化反应，最终改变突触后膜的性质，建立LTP。 中枢神经系统发育的不同时期，NMDA受体亚型的表达存在选择性，这一动态变化可影响NMDA受体的功能，从而调控中枢神经系统的发育。 4.一氧化氮在中枢神经系统发育中的作用 NO是以Ｌ-精氨酸、分子氧以及还原型辅酶Ⅱ为底物，又以黄素腺嘌呤二核苷酸、黄素单核苷酸、血红素和四氢叶酸为辅基[4]，在一氧化氮合酶的作用下氧化生成的一种极不稳定的气体。 NO与轴突生长锥：生长锥是正在生长的轴突或树突末端的膨大部。NO就充当了由靶区神经元释放的抑制性信号这一角色。NO逆行作用导致生长锥塌陷，迫使轴突停留在靶区，为将来发育成为突触前终末做准备，从而建立起有序的突触联系。 NO与突触素Ⅰ：在突触前膜的小泡表面上结合着一种磷蛋白叫突触素，大量存在于突触前终末，对神经递质的释放、突触形成与突触可塑性起重要作用。ＮＯ的改变和突触素Ⅰ的缺失会导致突触浓度的缩减，进而影响发育。 NO作为一种非典型的信使分子，通过NO/c GMP系统调节神经发育时突触的形成及修饰[5]，介导成熟期突触可塑性等过程。目