第43章人工合成抗菌药.doc

PAGE PAGE 1 第43章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类抗菌药 概述 人工合成的广谱抗菌药，发展分三个阶段: 第一代产品：60年代初 萘啶酸：抗G-菌作用弱，毒性大，已淘汰 第二代产品：70年代初 砒哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染 第三代产品：79年后 氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强与其他药无交叉耐药，不良反应少。 药物：诺氟沙星、氧氟沙星（氟嗪酸）、环丙沙星（环丙氟哌酸）、司氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟洛沙星等。 90年代：莫西沙星、吉米沙星已应用于临床。 【构效关系】 以4-喹诺酮为基本结构，在N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。 增强抗菌活性； 扩大抗菌谱； 提高药物的脂溶性； 光敏反应； 中枢神经系统毒性。 【抗菌特点】 抗菌谱广，杀菌。 抗G-菌强：大肠、痢疾、伤寒、变形、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）; 抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）. 新品种：抗厌氧菌（脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属、厌氧芽孢梭菌属）、衣原体、支原体强（司氟沙星）、结核分支杆菌、军团菌增强。 【抗菌原理】 与DNA非配对碱基结合，抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。 抑制拓扑异构酶IV； 抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA复制错误及抗菌后效应等等。 【耐药性】 交叉耐药。 常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。 【体内过程】 口服吸收良好，但富含Fe2+、Ca2+、或Mg2+的食物会降低其其生物利用度。 肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物含量均高于血浆。脑脊液、前列腺、骨组织中的药物浓度低于血药浓度。 肝、肾消除均很重要。 【临床应用】 泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与β-内酰类同为首选，用于单纯性淋病萘瑟菌性尿道炎或宫颈炎； 环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药； 对敏感菌所引起的前列腺炎均有较好疗效。 呼吸系统感染 左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染。 替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。 肠道感染与伤寒 首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎； 对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，首选氟喹诺酮类或头孢曲松。 由于氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，且其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。患肺囊性纤维化的儿童感染铜绿假胞菌时亦可考虑使用氟喹诺酮类。氟喹诺酮类中的环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星可供静脉给药。 【不良反应】 胃肠道反应 中枢神经系统毒性 皮肤反应和光敏反应 软骨损害 【禁忌证及药物相互作用】 不宜常规用于儿童、孕妇和授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病病史者。喹诺酮类过敏者禁用。避免与抗酸药、含金属离子的药物服用，必须合用时，应间隔2-4小时服用。慎与茶碱类或NSAID合用。应在避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间亦应避免日照。 二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸） 口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。 【抗菌作用】 抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。 抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。 对结核、衣原体、支原体无效。 【应用】 主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。 环丙沙星（环丙氟哌酸） 口服吸收较好，生物利用度近60% 同类中抗菌谱最广，体外抗菌作用最强，但对厌氧菌无效，对耐氨基苷、第三代头孢菌素菌有效。 氧氟沙星（氟嗪酸） 口服吸收好，生物利用度近100%，尿中药物浓度居同类药之首。 【抗菌作用】抗菌谱、抗G+菌优于诺氟沙星，对结核、支原体肺炎有效。 【应用】治疗泌尿生殖道、胃肠道、呼吸道等感染。 左氧氟沙星：为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）2倍，不良反应最少（2.8%） 洛美沙星 特点： 对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近； 对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同； 对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星； 对小鼠皮肤具有光致癌作用。 氟罗沙星 特点： 广谱、高效、长效； 用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。 司氟沙星（司帕沙星） 抗G-菌：相似环丙沙星。 抗G+菌：是环丙沙星2-4倍。 对厌氧菌、衣原体、支原体强。 近年报道有严重光敏反应，慎用。 莫西沙星 特点： 利用度高，半衰期长； 对大多数革兰阳性菌和阴性菌