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冠心病免疫相关探究进展 ［摘要］免疫机制贯穿动脉粥样硬化性疾病的整个 过程，固有免疫、获得性免疫均参与其中，研究了解这些机 制有助于更好地防治冠心病。 ［关键词］冠心病；免疫机制；研究进展 ［中图分类号］R541. 5 ［文献标识码］A ［文章编号］ 1673-7210 (2013) 10 (b) -0031-04 冠状动脉粥样硬化性心脏病是严重危害人类生命健康 的常见病，其发病机制复杂，临床上相当一部分患者不具备 高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等传统危险因素［1］。研究 表明免疫机制贯穿动脉粥样硬化性疾病的整个过程。揭示动 脉粥样硬化的免疫机制，有助于更好地认识它的本质，运用 免疫调节等新的手段对其干预治疗。本综述主要介绍冠心病 的免疫学机制相关研究进展。 1动脉粥样硬化起始 在动脉粥样硬化的最初阶段免疫反应便参与其中。目前 认为，热休克蛋白(HSP)是动脉粥样硬化(AS)自身免疫 过程的主要抗原之一。氧化应激在内皮细胞造成一系列‘应 激反应‘以阻止细胞发生不可逆损害，对抗细胞坏死，HSP 即在该过程中产生。HSP存在于所有生物体中，根据分子质 量可归为五类 HSP 100, 90, 70, 60, 40” kDa,其中 HSP60 家族与动脉粥样硬化病理过程密切相关。危险因素导致内皮 细胞发生应激反应，产生HSP60,进而引发针对HSP60的自 身免疫反应，启动动脉粥样硬化过程。相应的抗oxLDLIgG 抗体和T淋巴细胞已经在冠心病患者循环中检测到，他们可 作为冠心病的免疫标志物及其进展的良好预测因子［2］。 随着血脂水平的升高，动脉粥样硬化发生风险增髙。氧 化型低密度脂蛋白（oxLDL）是内皮下氧自由基增多导致的 多不饱和脂肪酸氧化产物。氧化后的低密度脂蛋白化学结构 发生改变，由自身蛋白成分转变为抗原，被巨噬细胞吞噬后 启动动脉粥样硬化免疫机制。低密度脂蛋白（LDL）在内皮 下浸润浓度与血脂水平正相关。当LDL沉积于血管壁时，动 脉粥样硬化性斑块开始形成。淋巴细胞在斑块扩大发展之前 已经出现在这一受损区域，之后大量单核细胞聚集在内皮细 胞下，绝大多数是激活的Thl淋巴细胞，还有巨噬细胞、肥 大细胞［2］。 吸烟是动脉粥样硬化的重要危险因素，吸烟可以导致内 皮细胞发生氧化应激反应，释放出HSPso吸烟产生的有害物 质可以使LDL更容易氧化为oxLDLo軽自由基是一种很强的 免疫激活抗原决定基。烟草中毒与務自由基水平增多有关 ［3］。尼古丁可以导致动脉粥样斑块的扩大，它可以激活斑 块内的树突状细胞，刺激T细胞增殖。 2固有免疫 激活的单核细胞、多形核中性粒细胞细胞、嗜酸性粒细 胞、肥大细胞不但存在于破裂斑块而且存在于ACS患者的整 个冠脉循环，表明固有免疫在ACS中具有重要作用。 正常情况下，内皮细胞抵抗淋巴细胞黏附。炎症前刺激 如高血压、高血脂、高血糖、吸烟等激活内皮细胞释放黏附 分子如平滑肌细胞黏附分子T (VCAM-1)和P-选择素等介导 了循环单核细胞和其他淋巴细胞的黏附。一些趋化因子包括 血管壁细胞受刺激后释放的单核细胞化学趋化蛋白-1 (MCP-1)介导了黏附单核细胞的迁移和渗出。MCP-1基因缺 乏的低密度脂蛋白受体缺乏小鼠(LDLR-deficient mice) 单核细胞募集障碍，动脉硬化性疾病发生率显著降低。单核 细胞渗出过程中释放基质金属蛋白酶(MMP) -9可以降解内 膜基底层的IV型胶原蛋白以帮助它们进入正在生长的粥样 病变斑块。 根据其表面CD14及CD16的表达情况，单核细胞分为很 多亚型。相对健康人群，冠状动脉粥样硬化患者CD14+CD16+ 单核细胞数量显著增多。CD14+CD16+单核细胞数量与高密度 脂蛋白数量负相关，与致动脉粥样硬化脂质呈正相关［4］。 通过对急诊PCI时获得的血栓的研究分析显示，聚集在 其中的单核细胞，相对于循环中的单核细胞，过度表达Tol l 样受体［Toll-like receptor (TLR) -4］ ［5］。Toll 样受体 (TLRs)是一类固有免疫系统表达的模式识别受体，它们可 以识别很多分子，称之为病原体相关分子模式。 有研究表明人类血小板可以表达功能性TLRs来识别细 菌成分。TLRs活化可以直接诱发血小板聚集，增加在血流情 况下血小板黏附于胶原蛋白。TLR刺激，尤其是TLR2,可以 显著增加血小板-白细胞相互作用，放大血小板源性炎症信 号。这表明血小板在免疫调节方面有重要作用，积极地参与 了炎症和血栓形成过程［6］。 树突状细胞与斑块部位T细胞密切交互作用是斑块不稳 定的重要特征。动脉粥样斑块部位的树突状细胞可以增强表 达TLRs的单核细胞对脂多糖和其它微生物分子及内源性分 子的敏感性，进而增强TLR-4信号通路。这些激活的抗原递 呈细胞显著地增加